Q&A|制药工艺验证类（54题），适用于研发（含注册）、质量和生产等人员！！

Q&A

Q54//超出警戒线需要引起关注，这个关注是否需要记录？比如，在压片过程中，某次的硬度低于警戒值 ，但在合格范围内，生产人员也关注了，需要在批生产记录中备注一下吗？

答：超警戒限和行动限都应该记录，不同的是行动限超了需要走偏差程序。超警戒限则是备注一下，连续超的时候可能需要处理。

Q53//某无菌制剂生产线单一品种，之前做过该规格的三批培养基模拟灌装（7000），批量增大（略超过10000），但灌装时限等仍在之前做的范围内，是否需要重新做三批培养基？

答：5000和10000是两个坎，超过这两个范围的，标准都不一样，所以不能用7000的代表10000的量，略多一个都不行。

Q52//车间要做模拟验证，因为考虑到生产线人员会有离职和请假的情况，我们在验证中增加了替补人员，想请问一下替补人员是应参加三批，还是只参加一批就可以了？

答：参加一次即可，但前提是要完成各种培训，包括微生物基础知识的培训，更衣验证，基本的无菌操作技能培训。具体可以参考一下PDA技术报告22中关于人员的部分，里面有详细描述。

Q51//对于原料药工艺交接（科研与车间），应以交接工艺三批为准，部分参数（干燥时间）等的变更如何？

答：这个问题属于技术转移的问题，没注册申报前可以变更，即使是中放到放大pvb批次，这个不需要体现，在工艺验证方案及报告中总结，报国内的连总结都不需要，如果报国外dmf一般要总结下中放和扩大批次的变化，最终以扩大三批验证的工艺为准，还要看公司质量体系文件怎么规定，这个过程是否需要执行公司内部的变更程序 。

Q50//在洁净车间内的固体包装次级包材的暂存间，是否有必要监控温湿度?目前监测和监控是一套系统吗？

答：1. 温湿度肯定是要控制的，具体控制要求按照你的外包材性质确定。2.是否需要监控，应该看温度是否特殊，如果和洁净区其它房间温湿度要求都一致，就可以整体监控，选择几个房间代表性监控就可以了。3.监控=监测+控制，具体怎么分配，那要看自控系统的设计，一般来说，BMS（楼宇监控系统，也有单位叫空调自控系统）主要做控制（即便参与监测，也是因控制需求，采信号），EMS(环境监测系统)主要做环境监测，包括压差、温湿度等。EMS的监测点位要比BMS的监测点位多。

Q49//原料药的混合验证，假如规定混合40分钟，还要20,30,40分钟各做一次均匀性吗？

答：按照工艺规程要求，做3批40分钟就可以，工艺验证是对确定的工艺参数进行验证，所以验证40分钟一个时间就行。大多数的参数，在QBD阶段做范围，在验证阶段只要在范围内即可。但像干燥时间和混合时间，QBD阶段，很难模拟，需要在试产或者验证阶段进行。多参数相互影响的工艺模型，可采用矩阵法，找到最差条件，也可使用DOE的方法，尽量在  小试中试的过程中找到最差条件，工艺验证时，如果最差条件在日常操作范围内，应以此条件进行工艺验证，如果最差条件不在正常工艺范围内，则选择常用设定点进行工艺验证即可，选择何种模式，视前期的研究数据而定，不能很简单的说用哪种更好，总得原则是前期数据越充分，后续就越简单，单参数变量的工艺，用极限法如果你们的混合过程只有时间是变量，则用极限法，做最大和最小时间即可。

Q48//如冻干车间有两套配液系统（分别为50升和200升，使用不同缓冲罐），共用同一灌装线，无菌工艺验证如果同时做两套配液系统，使用不同缓冲罐，无菌模拟灌装需要分开做吗？

答：看配液罐是否是无菌配制，不是的话，不用担心这个罐子的问题，一般配制过程如果不是无菌的，那么无菌工艺的起始点会定义到过滤器那里，过滤器之前的都不是对无菌直接相关的，是可以适当调整的，不需要在模拟灌装的时候考察无菌工艺以外的部分。

Q47//我们公司新增加一家模瓶供应商，我们需要进行验证，请问下验证量如何确定呢。（我们以前是按照每批1000瓶，共进行3批）

答：相容性实验按照对应的要求做即可，设备PQ建议多多益善，至少半小时的设备产量，少了看不出影响。

Q46//我们是原料药生产车间，车间在2014年五月获得了GMP证书，当时认证了六个无菌产品，两个非无菌产品，明年GMP认证就要到期了，但是车间这几个品种一直没生产，对于长时间不生产的品种，我们一直没有做工艺验证，明年认证到期，我们需要做工艺验证码？

答：首先五年内未曾生产是否已在药监局报备，其次是贵公司验证管理规程再验证期限是几年，通常三~五年，再则原料药认证是以产品进行认证，动态。质量管理体系如何有效维护，如年度质量回顾，稳定性考察等，如此建议与当地药监部门沟通，如何完善相差资料为妥。