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中药酊剂(外用)生产验证时间:2017-02-09 中药酊剂(外用)生产验证 本文下载地址 75023E5E72D770B7077022EDB2CF597E351-355.pdf 第一节 概述 酊剂是指药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂,亦可用流浸膏稀释 制成。中药外用酊剂常用于跌打损伤、关节肌肉肿痛、腰膝酸软麻木等。与其他剂型比较,中药 外用酊剂目前市场尚不多见。本文仅涉及中药外用酊剂的部分设备和工艺验证,供同行开展该 类制剂的验证工作和设计验证方案的时候参考。 关于中药酊剂(外用)涉及的提取、浓缩、配液工序的验证,与其它制剂的相关工序的验证 基本相同.本书已有多章详细介绍过,不再重复,读者请参阅有关章节。 一、中药酊剂(外用)生产流程 中药酊剂(外用)制剂的工艺流程一般比较简单,通常由提取、沉降、配液、灌装、外包装即 得。常见的提取工艺有浸渍、渗滤、回流和强制循环等。以土槿皮酊为例: 二、中药酊剂(外用)的质量要求 关于酊剂的有关质量要求,2000版药典附录IN规定酊剂在生产与贮藏期间均应符合以 下规定。 除另有规定外,含有毒性药的酊剂,每lOOml应相当于原药物lOg;其它酊剂,每lOOml相 352 第三篇制剂生产验证 当于原药物209。含毒性药的酊剂、有效成分明确者,应根据其半成品的含量加以调整,使符合 各该酊剂项下的规定。酊剂应制定乙醇量项目的检查。甲醇量应符合(附录IXT)的规定。装 量应符合最低装量检查法(附录XIIC)规定。 三、相关的标准和法规 1.生产环境和洁净级别 中药外用酊剂由于其对创面具有刺激性,一般仅用于非创伤面。根据《药品生产质量管理 规范(1998年修订)附录七》、中药制剂项下3的规定,制剂的生产厂房门窗应能密闭,必要时 有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施,人员、物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理。空 气洁净度设计级别符合具体品种的要求,实际检验数据达到设计要求。 2.设备设施的选型安装 防火防爆等安全防范工作是本类制剂厂房设计、施工,设备的选型安装首要考虑的因素, 如具体制剂为高乙醇浓度制剂,更应注意防火防爆的设计级别、设备设施的完好状况,如通风、 检测、预警和自动抽排装置。这方面的主要标准有:《工业企业爆炸和火灾危险环境电力设计规 范》GBJ50058--92;《建筑设计防火规范))GBJ一16~87,1997;《工业企业照明设计规范》等。 第二节 设备设施 一、中药酊剂(外用)的主要生产设备 酊剂(外用)是中药中一种特殊制剂,是把原料醇提后,提取液经过滤、静置,取上清液于配 液罐中进行配制,加入辅料并搅拌均匀。最后灌装包装。其工艺要求不是很复杂,涉及的设备较 为常见,且结构也较为简单。主要生产设备包括提取罐、过滤系统、贮罐、配液缸、灌装设备等。 如酊剂的醇含量较高时,其厂房设施设备包括管理制度、操作标准、工衣等都要考虑安全的因 素。要有气溶胶醇含量的监控、预警和排除装置、防爆措施。另外,由于某些酊剂具强腐蚀性 (如土荆皮酊),储存罐、配料罐、分装灌装设备及其管道和各类容器用具的材质均要求耐酸、耐 腐蚀。 二、设备验证 酊剂生产设备的验证,可分为预确认、安装确认、运行确认、性能确认四个阶段。只有四个 阶段全部得到认可,设备才可认为得到验证,并批准使用。对使用多年的旧设备要进行再验证, 以证实设备状态没有发生飘移,不影响工艺和产品质量。 (一)预确认 预确认的主要内容是设备设计和选型,而关键在于确定适用的设备技术要求。考查所选用 设备是否符合GMP要求和适应工艺需要。结合酊剂的产品工艺特点,主要考虑下列因素: 1.设备的工艺适应性。 2.设备的材质耐酸耐腐蚀性。 3.设备的防爆。 4.供应商提供的技术培训水平。 S.设备的性能、价格比。 6.设备的零件、计量仪表的通用性和标准化。 7.设备是否易于清洗、维修、操作。 (二)安装确认 安装确认是证实拟安装的设备符合规格要求,技术资料齐全,仪表的校正符合要求,公用 第十二章中药酊剂(外用)生产验证 工程及配套设施符合设计要求,为设备的运行确认打下基础。主要确认下列因素: 1.技术资料是否齐全。包括使用说明书,合格证,备件清单,安装平面图等。 2.公用工程是否匹配。包括电源、供水、供气、通风等。 3.关键计量仪表的校正。 4.安装情况及环境(是否防爆)。 5.对材料的确认。 6.物料传输管路的材料、连接及标识是否符合规定。 依据工艺要求,对关键设备要进行以下方面的确认。 1.材质的确认:与药液直接接触的部分应为耐酸耐腐蚀的材料,一般选用低碳奥氏体不锈 钢,配液缸由于其特殊性,可选用耐酸的陶瓷等。通常可根据文献和供应商提供的材质检测报 告加以确认。 2.罐内表面光洁度的要求:目测无划痕,焊缝应平滑,凸起高度符合要求,整体平整光滑。 3.用超声波对夹层测厚。 (三)运行确认 根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验,保证该设备能 在要求范围内准确运行,并达到规定的技术指标。该阶段通过空载试车验证标准操作规程草案 的适用性,必要时应对其进行适当的修改。考查设备的运行参数的波动性,设备运行的稳定性, 校正审核各类仪表的可靠性,均应做好详细记录,汇总后报有关领导批准。运行确认文件经批 准后,可进行下阶段性能确认。 (四)性能确认 在完成运行确认后要进行性能确认,即要模拟实际生产情况进行性能确认。一般用空白物 料模拟确认机器的使用情况,也可根据实际情况采用相近似的生产物料来确认。 在设计方案时应设计好各种工作表格,这将提高验证工作的效率和工作质量。 一般地,价值昂贵、技术含量高、结构复杂、性能优越、对效率和产品质量有重大影响的设 备,均应列为重要设备。重要设备完成验证后,至少应形成和提交下列的文件:设备的选型报 告;设备开箱检查记录;设备技术参数和安装使用说明书;设备出厂合格证和检验文件;仪表出 厂合格证和检验文件;仪器仪表校正记录和检验合格证;安装图、调试记录;设备、设施、仪器、 计量器具配置清单;设备的附件清单;备件清单;设备的使用、维护、清洁、保养SOP(草案)和 相关记录样张;操作和管理人员培训资料、讲义及记录。 关于多能提取罐,静置,沉降,分离设备,计量罐,储液罐,回收/浓缩装置,配料罐等设备的 选型、安装、调试、验证和清洁验证,本书其他章节已有详细介绍,如有需要请参阅其它章节。本 节主要讨论酊剂灌装生产线的验证。 示例:酊剂灌装生产线验证 酊剂灌装生产线验证方案 1.概述: 生产厂家: 设备型号: 设备编号: 设备安装地点: 酊剂灌装生产线由理瓶机、灌装机、理塞振荡器、理盖振荡器、星形盘、输送带等部分组成。 国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心组织编,中药生产验证指南,中国医药科技出版社,2003.11,第354页 第三篇制剂生产验证 具有自动化程度高、操作简便、性能先进,能自动完成理瓶、灌装、压塞、旋盖、打印批号、生产日 期、有效期操作,装有光电探测装置,能自动剔出空瓶、缺塞、缺盖的产品。 2.验证目的 检查并确认酊剂灌装生产线设备选型、各个系统装置的安装、运行、性能符合设计要求,相 关资料和文件齐备,满足生产工艺的需要和GMP的规定。 验证时间:口口口口年口口月口口日——口口月口口日 3.1预确认和安装确认(见工作表1) 选型报告选型报告应清楚陈述设备的主要性能、参数。应耐腐蚀、易于清洗、消毒或灭 菌,便于生产操作和维修保养,是否能防止差错和减少污染,运行/使用/维修/保养经济;易损 易耗件供应保证;开箱合格率高,返修率低;供应商的资质信誉、售后服务良好。 安装环境应符合GMP要求,环境整洁,对药品生产不造成污染。按生产工艺流程及其 所要求的空气洁净度等级合理布局。 安装质量安装应牢固。水、电、气、安全警示、照明通风等配套系统安装配备齐全并检测 合格。与设备连接的所有管道连接紧固,清楚和正确标识。随机仪表一般应经法定机构检测并 有合格证。在某些场合按惯例免检的除外,如:不可拆卸的、按目前条件难于/无法检定的。 文件资料 文件资料应齐备并有清单。应有设备的选型报告;设备开箱检查记录;设备技 术参数和安装使用说明书;设备出厂合格证和检验文件;仪表出厂合格证和检验文件;仪器仪 表校正记录和检验合格证;安装图、调试记录;设备、设施、仪器、计量器具配置清单;设备的附 件清单;备件清单;设备的使用、维护、清洁、保养SOP(草案)和相关记录样张;操作和管理人 员培训资料、讲义及记录。 酊剂灌装生产线预确认、安装确认记录工作表l 设备名称:酊剂灌装生产线 设备编号:120707G001 型 号:15ML 安装地点:五号楼三层 ┏━━━━━━━┳━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┳━━━━━━━━━━━━━┓ ┃ ┃ ┃ 结 果 ┃ ┃ 项 目 ┃ 认 可 标准 ┃ ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━┳━━━━━━┫ ┃ ┃ ┃ 符 合 ┃ 不符合 ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ ┃应符合GMP要求,环境整洁,对药品生产不造成污染。 ┃ ┃ ┃ ┃ 安装环境 ┃人、物流分开,按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度等级合理 ┃ ┃ ┃ ┃ ┃布局。 ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ ┃应耐腐蚀、易于清洗、消毒或灭菌 ┃ ┃ ┃ ┃ 设备情况 ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃便于生产操作和维修保养 ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ ┃安装牢固。机器应安装在平整坚实的地面。整机处于平稳状态。 ┃ ┃ ┃ ┃ 安装质量 ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃与生产流水线良好连接。 ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ ┃水、电、气、安全警示、照明通风等配套系统安装配备齐全并检测合 ┃ ┃ ┃ ┃ 配套设施 ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃格。 ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ 管道安装 ┃与设备连接的所有管道连接紧固,清楚和正确标识 ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ 随机仪表 ┃应经法定机构检测并有合格证。 ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ ┃电压380V ┃ ┃ ┃ ┃ 电 气 ┃三相四线50Hz ┃ ┃ ┃ ┃ 部分 ┃绝缘电阻>lMn ┃ ┃ ┃ ┃ ┃用电设备外壳应进行有效接地保护。 ┃ ┃ ┃ ┣━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━╋━━━━━━┫ ┃ 压缩空气 ┃正确连接,压力≥0.6MPa ┃ ┃ ┃ ┗━━━━━━━┻━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┻━━━━━━┻━━━━━━┛ 355 国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心组织编,中药生产验证指南,中国医药科技出版社,2003.11,第355页 |