小容量注射剂配液系统设计方案

小容量注射剂配液系统设计方案

《全智能配液系统》

模式及概念设计

目录：

编者

前言

发展趋势

一、程序操作系统控制方案

二、CIP特点及清洗剂选择

三、影响清洗效果的重要因素

四、SIP概念及灭菌模式

五、配液系统灭菌验证与控制设计

六、全智能配液系统硬件设计原则

七、配液系统的工艺要求

八、公用工程与管线要求

九、压力测试技术

十、酸洗钝化技术

十一、自控系统技术要求与验收标准

十二、项目管理与质量控制

结束语

参考文献

前言：

在药品生产中，消除活性成分的交叉污染、消除异物、不溶性微粒，

降低或消除微生物及热原对注射剂的污染，对保证产品的质量及安全性是

至关重要的；在注射剂生产配液过程中，配液系统的清洗方法可以分为三

种模式：手动、半自动及全自动。

1、手动清洗模式：如人工拆卸滤器、滤芯、软管等，必须拆洗才能确

保清洗效果；属不稳定处理方式，重现性和有效性不能保证，质量风险

等级—“高”。

2、半自动清洗模式：采用超声波技术对过滤器及其他配件进行清洗；

属比较稳定处理方式，重现性和有效性基本可以保证，质量风险等级—

“中”。

3、全自动清洗模式：采用人机界面，信息交换和功能上接触或互相影

响，去实现固定工艺方式或程序，来完成配料设备或系统操作；利用

CIP/SIP技术，基本具备以下几个条件：洗液名称与洗液浓度、温度、流

速、时间，以达到清洗目的；属稳定处理方式，重现性和有效性完全可

以保证，质量风险等级—“低”。

发展趋势：

随着药品质量风险控制的不断提升，配料系统风险控制已到了必要的

执行地步，必须淘汰以往的人工手动清洗模式和半自动清洗模式，减少人

为差错对产品的危害，所以在无菌制剂生产配液系统中，增加可靠的在线

CIP/SIP功能,将上批生产残留在生产设备中的物质减少或去除到不会影

响下批产品质量和安全性的程度，可有效去除微生物繁殖需要

的有机物，

以上各项操作模式，包含了生产运行、清洗处理、灭菌过程、实时监

控、记录、报警、密码保护等等，并在配液系统不同控制点设有在线监控

装置，实时监控与记录其运行状态，以保证其运行的效果和安全。

二、CIP特点及清洗剂选择

1、常规清洗剂的特点：

“残留溶剂指南”将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确

的要求。清洗剂应具有：不腐蚀设备、溶解残留物、本身易清除等优点；

化学清洗剂可根据污垢的性质、用量、水质、机械材质、清洗方法及成本

等加以选用。

一般具有以下特点：

(1)易溶于水，不易产生泡沫，与水中盐的反应尽可能的低。

(2)湿润能力强，不腐蚀设备。

(3)对污染物的清洗效果好，对环境污染小。

(4)耗水量少，费用低，不对人体产生安全危害。

2、常规清洗剂的选择：

药品生产用清洗剂例如：水、纯化水、注射用水、酸、碱、杀菌剂等；

需结合产品工艺条件选择正确的清洗剂是非常重要的，简要介绍一下几种

常规清洗剂及其应用范围：

(1)水是常规的清洗剂，水可溶解稀释强极性的无机物、有机物。

(2)酸性清洗剂主要以硝酸、磷酸、柠檬酸等为主体，酸性清洗剂可除去

碱性洗剂不能除去的顽垢，如：无机酸、钙盐等。

(3)碱性清洗剂主要以氢氧化钠、碳酸氢钠等为主体，碱性清洗剂对有机

物有良好的溶解作用，在高温下具有良好的乳化性能。

(4)杀菌剂主要以高温热水、双氧水、过氧乙酸等为主体，杀菌剂对微生

物和细菌有杀灭效果。

3、清洗方式设计：

以生产工艺为前提，设计粗洗、循环、精洗等工艺模式，定义清洗程

序控制，实时监控系统清洗效果参数，满足工艺要求；防止清洗过程中对

其他系统的污染。

三、影响清洗效果的重要因素

CIP清洗是利用水的溶解及冲刷踹流、热交换、清洗剂和灭菌剂的化学

作用来清除罐体、设备、管线上的污染物质。

影响清洗效果的主要因素有几个方面：

(1)污物的吸附力。

(2)配液系统表面粗糙度。

(3)清洗剂品种与浓度。

(4)清洗时间。

(5)清洗温度。

(6)洗液流速。

(7)清洗液压力。

四、SIP概念及灭菌模式

SIP是指系统或设备在原安装位置的基础上，不做任何拆卸或移动条件

下的蒸汽灭菌方式。

根据中国药典收录的灭菌法，其湿热灭菌法属热力灭菌，也是多种灭

菌方法中使用最广泛有效的方法，也是目前针对配液系统灭菌最有效的方

法。

对于湿热灭菌法应强调以下几点：

1、SIP灭菌的要求：

饱和蒸汽的穿透性比过热蒸汽的穿透性要强得多，饱和蒸汽温度及压

力之间的关系是稳定的，冷凝时放出的潜能传给被灭菌物品，使之升温并

使被灭菌品所带的微生物发生水合作用，从而加速了微生物死亡；那么灭

菌系统就要满足下几点：

(1)配液系统是承受内部蒸汽压力的容器，必须保证安全。

(2)配液系统具有蒸汽夹套及隔热层；可进行温度控制。

(3)配液系统应在指定的位置设置合适的蒸汽疏水器，保证腔体于管线中

所有冷凝水顺利排出。

(4)配液系统应在指定的位置设置温度控制点和压力控制点。

(5)配液系统具有周期性时间定时、压力稳定装置。

(6)配液系统应根据用户要求采取分段灭菌设计。

2、蒸汽灭菌的关键因素：

在蒸汽灭菌设计时，“冷空气团”的排出是个重要问题；由于这些冷

空气会迫使被灭菌部分的温度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表

面，而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率的降低。

为了满足条件，在灭菌周期上常有重力置换、预真空过程、脉冲过程

或排放等方法排出系统内部冷空气；蒸汽灭菌周期的设计与被灭配液系统

容积、结构、布局有关，直接影响冷空气排出的效果，这样就要选择是否

采用排空式、间歇脉动式还是流通式等方法来满足要求，以及温度与F值

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的设定范围。

五、配液系统灭菌验证与控制设计

1、配液系统灭菌验证：

《药品GMP检查指南》中对SIP认为：系统中应有合适的空气及冷凝水

排放口，在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等方面的问题在设计

时应予以考虑。这就说明了带有SIP功能的配液系统最关键的因素就是通

过验证；因此采用分段灭菌时，应在每段设置有效地温度监控点来满足灭

菌验证要求。

蒸汽灭菌验证主要包括以下几点：

(1)灭菌方式。

(2)灭菌工艺参数和运行标准。

(3)灭菌程序的监控方法。

(4)关键参数允许的变化范围。

(5)自动及手动控制操作步骤。

(6)灭菌系统必须满足重现性和有效性。

2、配液系统SIP控制设计

SIP科学的控制应考虑以下几方面：

(1)电气控制上应用微电脑控制，能动态反映灭菌工作情况和流程。并有

记录仪和智能打印机，对温度、压力、F值等灭菌参数都有数字式仪表和

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F值监控仪显示。

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(2)灭菌过程中三种控制方式：温度时间控制、F值控制、温度时间控制

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和F值控制双重控制，一般F≥8～F≥12之间。

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(3)在温度和F值双重控制时，确保每次的F≥8，且灭菌温度、时间、

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F值及压力均在屏上显示并随时能打印的自动记录，也可存盘。

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(4)控制上可输入批号、操作编号、日期等；灭菌温度可自动控制也可自

由设定，例如：控制范围80～127℃，控制精度≤±0.5℃；同时，可控制

升温和降温以及恒温，并可记录曲线及各种参数。

(5)各温度控制点与温度变送器各具有相对独立性。

(6)系统构造上具有采集内部压力和温度的测量口，控温点、测温点可根

据需要设置不同地点；并预置有验证接口。

(7)对排空的自动控制由于灭菌周期设不同，其控制排空也不同，其中考

虑到压力控制等，可采取正压排空或负压脉动排空方式。

针对不同的用户需求（URS）做出不同的灭菌控制过程的设计，SIP系

统如不根据URS做DQ与PQ文件支持的前提下，将失去SIP的意义；cGMP

中所强调DQ重要性，DQ验证中F值也至关重要，千万不要忽略。

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六、全智能配液系统硬件设计原则

例如：设计注射剂智能配液系统，要求浓配系统、稀配系统可独立或

联动操作；夹层具有加热功能，内设导流板功能，保证加热或冷却均匀，

其中所涉及到的设备、配件、管路及仪表等必须符合相关的《国家压力容

规》和现行《新版GMP标准》无菌生产的要求及认证标准。

硬件设计原则简述：

1、具有精确的智能控制过程，可实现独立的CIP清洗和SIP灭菌，各

配料系统单元不受工作环境影响和限制；均显示在触摸屏上并有动画状

态显示。

2、相应计量控制系统必须能满足生产工艺要求，误差应符合新版GMP

控制标准。

3、罐体内壁要求为卫生级材料制造，表面粗糙度要符合工艺要求，中

间夹层外部添加保温隔热材料，外表面为装饰板。

4、罐体外表面温度应有限定界限。

5、罐体上封头、侧面、下封头均设有设备或各工艺接口。

6、与料液接触的输液管线、控制阀门及监测器件采用卫生级材料，尽

可能减少残液量。

7、配液系统采用超滤或脱碳过滤器、预过滤器、除菌过滤器、取样阀

以及完整性检测接口等。

8、在关键设备或最冷点设置监控点装置。

9、服务于配液系统的软连接管选用卫生级软管。

10、管路应有适当的倾斜度，保证排尽管道内流体介质；密封采用卫生

级密封圈。

11、蒸汽/冷却水管线等应安装稳压阀和过滤装置，避免损坏阀门或造

成事故。

12、配液系统管线尽可能减少连接点，适当位置预留活接（阿西米标准），

便于维修拆卸或清洗。

七、配液系统的工艺要求

1、设计该配液系统控制系统设计图和程序控制图及操作说明，按照设

计方案进行系统布局设计和安装，确定使用有效的操作方式。（设计方案

--略）

2、控制系统为人机界面HMI的控制模式，可自动控制完成各项工艺及

参数设置（程序设计--略）

3、配液系统生产运行、CIP、SIP模式，采用全智能控制方式，利用所

设程序来完成配液系统所设置工艺流程。（工艺流程--略）

4、清洗配液系统时，应尽可能的将冲洗的污水尽快排除。（略）

5、应设计合适的清洗方法和灭菌方式，来实现CIP/SIP全部过程重现

性与有效性。（略）

6、SIP灭菌时应采取合适的工艺控制手段，避免损坏滤膜，必须保证滤

膜安全灭菌。（略）

八、公用工程与管线要求

1、配电：可满足配液系统对动力配电箱电量要求，须符合《中国用电

相应规范》要求。（略）

2、工艺用水应符合《新版GMP标准》，应说明所设计系统中工艺用水耗

量及温度要求。（略）

3、蒸汽应按生产工艺要求设计与配料罐体连接，应说明所设计系统中

蒸汽耗量及参数。（略）

4、压缩空气或氮气使用的压力范围，应说明所设计系统中用气量耗量

及参数。（略）

5、冷却水使用的压力范围，应说明所设计系统中用气量耗量及参数。

（略）

6、冷凝水点和排放点接入地点设置。（略）

九、压力测试技术

配液系统建造结束后，都应进行压力试验并留存记录，压力试验应用

高于工作压力,持续合理的时间且记录压力试验数据并存档。

十、酸洗钝化技术

⑴、安装后的配液系统，都应用进行循环清洗或直接清洗,以去除不溶

性微粒。

⑵、安装后的所有不锈钢管的焊接外表面都应该进行钝化处理,并用冷

水冲洗。

⑶、安装后的配液系统，经钝化后都必须最终灭菌，并保持正压。

⑷、安装后的配液系统，应把各项施工方案、参数、记录、检验报告进

行保存与存档。

十一、自控系统技术要求与验收标准

1、各配料罐为独立的控制系统，PLC、MCC柜置于同类罐之间，控制

柜采用防护等级为IP54的不锈钢控制柜。

2、所有自动化仪表的过程接口符合《新版GMP标准》；仪表的信号电缆

使用屏蔽电缆，信号电缆应≤10m长度；变频器到电机的动力电缆使用带

屏蔽层的动力电缆。

3、洁净室内将使用带盖的不锈钢电缆桥架和不锈钢穿线管；所有控制

柜的控制电压均为直流12V～24V，马达启动器控制回路为交流220伏，

所有穿线管直接进行有效的密封处理。

4、洁净室内将使用带封头的不锈钢管穿线，布线整齐美观，无卫生死

角，屏蔽电缆必须可靠接地。

5、仪表的信号电缆使用屏蔽电缆；动力电缆使用带屏蔽层的动力电缆。

6、所有电缆必须标记与图纸一致的电缆标牌；每根芯线必须标记与图

纸一致的线号。

7、接地将限于控制平台、罐、控制柜之内；将同类或同区域内的设备

控制系统安装在一个控制柜内，便于管理。

8、应符合《中国用电相应规范》及《中国新版GMP标准》。

十二、项目管理与质量控制

1、现场设备供应方需派驻有资质的项目经理进行质量把关和进度控制，

在投标时附资质证书原件。

2、有详尽的施工方案和质量控制方案、制度和措施；有详尽的时间进

度计划和确保按期进行的措施。

3、现场文明施工，确保安全施工，一切由于设备供应方安全防范措施

和管理遗缺引起的安全责任由设备供应方全权负责。

4、现场仪表的验证，包括：温度、压力、电导、称重模块、液位等参

数仪表的验证工作。

5、对DQ、IQ、OQ、PQ的确认及验证。

6、所有传感器和仪表有国内有资质单位的校验报告。

7、进口货品应提供报关单、合格证和原产地证等证明材料。

8、供货方以提供符合中国新版认证所有认证文件，并协助安装、调试、

认证。

9、整个工程的质量保证期为一年，起始时间以双方签署的竣工验收合

格报告的时间为准。

结束语：

本文是从当前常规的配液系统设计的基础上升级改进的，融合了本人

多年的生物基因工程/精滤与超滤技术、制剂车间生产工艺/管理、设

备维护/管理、真空/制冷、强电/弱电等技术。

参考了国内外相关资料及标准；让前期药品生产企业实施药品GMP改

造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展。

顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势，加快与国

际接轨。

参考文献：

新版GMP标准

欧盟GMP概述

FDA标准

FDA过滤器灭菌

FDA最新工艺验证指南深度解析

美国无菌工艺验证指南

药品验证指南

无菌药品的GMP检查

新版GMP的主要变化与对策

无菌制剂工艺CGMP指南

我国与欧盟压力管道安装标准

设备综合管理学

设备管理与确认

自动化技术的应用