标 准 操 作 规 程
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题目 | 抗癌药无菌车间厂房的URS | 编号 | URS No.JQSB-019 |
起草 | | 日期 | | 新订 | √ |
审阅 | | 日期 | | 替代 | 第 次修订 |
| | 颁发部门 | 质量保证处 |
批准 | | 日期 | | 生效日期 | |
制作备份 | |
分发部门 | |
1.目的：建立抗癌药无菌车间所实现的功能的需求，保证生产和质量要求。
2.范围：抗癌药无菌车间的厂房设施
3.责任者：厂、质保科。
4.需求：
抗癌药车间以生产5ml及10ml抗癌药安瓿装注射液为主，该产品属于非最终灭菌的无菌小容量注射液，车间要求完全符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，《医药工业洁净厂房设计规范》（GB 50457-2008），《洁净室施工和验收规范》（GB50591-2010），以及其他相应国家标准（如消防）。
4.1概述
抗癌药车间位于生产楼三楼。本车间建设是为满足公司抗癌药产品的生产而建设。生产车间应能完成称量、配液、灌装、热消毒的全过程。产能规模以一台洗灌封联动线为标准。车间洁净区设置B、C、D三种洁净级别，关键操作设置为B级背景下的A级。
4.2公用工程：
4.2.1洁净区域分配表：
4.2.2温湿度需求
洁净级别 | A级 | B级 | C级 | D级 |
温度（℃） | 18～26 |
相对湿度（%） | 45～65 |
4.2.3压差需求
位置 | 微压差 |
洁净区与非洁净区 | ≥10Pa |
不同洁净等级洁净区 | ≥10Pa |
同洁净级别不同房间 | ≥5Pa（以具体要求为准） |
4.2.4风速风量与换气次数
洁净级别 | A级 | B级 | C级 | D级 |
风速风量与换气次数 | 风速 0.36~0.54m/s | 换气次数 ≥60次/h | 换气次数 ≥25次/h | 换气次数 ≥20次/h |
流型 | 单向流 | 非单向流 | 非单向流 | 非单向流 |
备注：换气次数应能满足法规要求及房间功能需求并尽量降低能耗。
4.2.5照明需求
主要操作间照度应≥300lx，其他不得小于150lx。
4.2.6人员数量
洁净区内一般工作人员总数约5人，同时工作人员高峰约10人。更衣间大小及洁净区换气次数设计应能满足人员数量的需求。
级别 | 人数（一般生产人数/最多人数） |
D级 | 2人/5人 |
C级 | 2人/4人 |
B级 | 1人/3人 |
4.3功能详细需求
序号 | 需求类别 | 需求内容 |
01 | 物料传递 | D级区域的传入：空安瓿等物品通过物料通道由一般区传入D级； D级区域的传出：废弃物通过物料通道由D级传出至一般区； C级区域的传入：（1）原辅料等通过物料通道由一般区传入C级； C级区域的传入：（2）清洗好工器具通过传递窗由D级传入C级； C级区域的传出：（1）退料、废弃物等通过物料通道由C级传出至一般区； C级区域的传入：（2）待清洁的工器具通过传递窗由C级传入D级； B级区域的传入：（1）工器具等需灭菌处理通过脉动真空灭菌柜由D级传入B级； C级区域的传入：（2）少量物品经传递窗消毒后由D级传入B级； B级区域的传出：（1）退料、废弃物、待清洁的工器具经传递窗由B级传出至D级； （2）热封后半成品经由不连续的轨道，传出至一般区。 |
02 | 人员进出 | 进入D级洁净区：三间设置：换鞋脱外衣、气锁、更洁净衣。 进入C级洁净区：三间设置：换鞋脱外衣、气锁、更洁净衣。 进入B级洁净区：三间设置：换鞋、气锁、更洁净衣。建议先进D级洁净区，再进入B级洁净区。 |
03 | 工艺用水 | 车间工艺用水为饮用水、纯化水及注射用水。 饮用水作为初洗用水； 纯化水仅作为洗衣之用； 注射用水作为配剂用水、消毒液配置用水、最终清洗用水等，按照需要：D级工器具清洗间、D级洗瓶间注射用水需冷却。 |
04 | 压缩空气和氮气 | 均应为净化压缩空气或氮气，接触药品的使用点末端配置除菌级滤芯。 |
05 | 回排风位置设置 | 应考虑操作产尘位置，控制气流走向，避免污染与交叉污染，控制质量风险。 |
06 | 区域分布 | 操作区域应尽量靠近使用区域，把转运过程可能造成的污染、混淆风险降到最低。 |
07 | 水槽设置 | 洗手脱外衣、洗衣室、洁具清洗室、器具清洗室等应设置水槽。 |
08 | 布局设置 | 布局设计应尽可能规则，应根据房间功能设置足够的空间，同时避免空间的浪费。 |
09 | 层流 | 灌装机的灌装区域、整衣、出瓶需在A级层流保护下进行。 |
10 | 灌装后出瓶过程传输方式 | 全程轨道运输，有限人工干预方式。 |
11 | 自净能力 | 生产操作结束后15～20min自净后，洁净区悬浮粒子应恢复到“静态”标准。 |
12 | 灭菌消毒 | 洁净区空间消毒采用喷雾方式； 工器具具和洁净服采用高压湿热灭菌方式； 工艺用水管道及配液罐采用在线纯蒸汽灭菌方式：121℃30分钟。 |
13 | 地漏设置 | 一般区、D级、C级区每一用水房间均应设置地漏； 洁净区地漏须设置水封，能灌装消毒液避免微生物污染； B级洁净区不得设置地漏。 地漏材质为304不锈钢。 |
14 | 互锁装置 | 车间所有传递窗、更衣间均应设互锁装置，并有报警装置。 |
15 | 空间面积 | 所有功能房间应能满足房间内设备放置、操作、维护修理之用。 洁具存放间应满足A、B级区专用洁具和C级区专用洁具分架分类摆放。 器具存放间应能满足所有洁净区器具的存放。 灌装间空间应能满足人流、物流进出及回风设置空间。 |
16 | 通讯 | （1）主要洁净功能房间应设定触摸式洁净电话（暂定3处：洗瓶间、灌封间、配药间）， （2）一般区功能房间配备一般电话（暂定3处：三检室、灭菌间、监控室）。 |
17 | 地面 | 本次地面采用PVC地面（耐磨耐腐蚀，易更换）。 |
18 | 监控 | 应在关键功能间布置录像监控系统（暂定5处：洗瓶间、灌封间、配药间、三检室、灭菌间）。 |
19 | 工艺管道 | （1）工艺管道应为316L，符合3D原则，低点直排，有防倒流装置。（2）注射用水、纯蒸汽、工业蒸汽应保温。 （3）工艺管道进行121℃30分钟湿热灭菌。 |
20 | 技术夹层 | 应设置检修走道，以及夹层照明。 |
21 | 物料通道 | 物料通道应设置防撞杆。 |
22 | 门 | （1）未特殊要求，带双层玻璃窗。 （2）L型或手肘锁；不锈钢铰链；安装闭门器。无任何螺丝外露。锁舌孔内必须密封，不允许空置。门框铰链厚度与墙板相同，保证平滑连接。门周边为硅橡胶密封条或特殊刚性密封结构，门底部带自动升降门密封条，保证门有良好的密封。 （3）出入口通道门设置门锁，其他无。 （4）宜朝向空气洁净度较高（或高压力方向）的房间开启，通道房间的门不宜设置对开。 |
23 | 安全 | 应符合消防安全设计规范，满足人员安全消防需求，保证人员逃生。因人员通道有互锁装置不能作为人员逃生通道，B级、C级洁净区应至少设置有一个安全门保证人员在出意外时方便逃生。 |
24 | 检修需求 | 应预留足够的设备设施检修空间。设备摆放、管道安置应方便检修操作。 |
25 | 观察配合需求 | 上下工序操作间之间宜设置观察窗，方便交流与监督。 B级区域应设置参观走廊的观察窗。 |
26 | 节能需求 | 在保证生产操作空间前提下，尽量避免洁净区空间浪费，缩小洁净区面积，减小洁净区能耗。 |
27 | 操作方便需求 | 工艺布局应能方便生产操作，避免人员来回穿梭造成交叉污染及不必要的人员或工作量增加。 |
28 | 给排水 | （1）医药洁净室内的设备排水以及与重力排水管道，不建议与排水地漏相连接，排水系统应设置透气装置。 （2）设备冷凝水排放单独排放。 |
29 | 墙面及天花等 | （1）整体平整、光滑，无裂缝，接口严密、无颗粒脱落物，易于清洁，耐受消毒灭菌。 （2）洁净区窗应具有良好的气密性，能防止空气的渗漏和水汽结露。 （3）墙面和天花、地面结合处成弧形，无死角。 （4）墙面、天花、回风道、窗户安装前必须由业主进行确认。 |
30 | 静电和接地 | 设置静电防护和接地措施。 |
31 | 材质 | （1）所有的材料材质、安装必须符合国内的法规的相应规定，同时供应商需要提前将相关文件提交业主批准后安装。 （2）所有组件和材料应符合本用户需求，并提供材料证明（材质、厚度、规格、连接方式、测试报告等）和合格证。 |
32 | 应急照明灯具 | 应急灯具应急时间不少于30分钟。 |
33 | 开关和插座 | 所有洁净区内插座均配置盖板，开关为触摸式，要求采用国内外知名厂家产品，并提供5套备件供更换。 |
34 | 计量校验 | 仪器仪表的初次第三方校准由承包方负责，并提供符合国家规定要求的校准报告（甲供除外）。 |
35 | 密封胶 | 用于洁净室嵌缝的弹性密封材料使用白色中性道康宁硅酮密封胶，应有出厂日期、储存环境、有效期和施工方法的说明书。不得使用过期产品和未经鉴定的产品。 |
36 | 灯具 | 洁净区使用洁净照明灯具，本体不锈钢材质，上检修，吸顶式灯具与顶板具有良好密封性；非净化区采用普通照明灯具。 |
37 | 传递窗 | （1）主材质（内外板为不锈钢板），整体内外表面光洁，无死角，易于清洁。 （2）设置玻璃观察窗，采用电子互锁，紫外线杀菌，开门指示灯，紫外灯要有自动计时装置及其清零功能。紫外照射的时间可调整，并且与电子锁关联，照射时间不到设定要求，不能开门； （3）设有净化循环装置，要有压差表、要有DOP检测口。 （4）装有专用密封条，确保气密性。 |
4.4功能房间需求
制剂生产区：主要实现对洗灌封操作。制剂生产区主要为一般区、D级、C级、以及B级和B级背景下的A级。一般区为消毒间，D级区域主要为洗瓶，洗塞、洗盖、洗衣，工器具清洗及灭菌。C级主要为配药。B级主要为灌封，衣物、工器具的清洗均设定在D级统一清洗、储存。
4.4.1制剂生产区D级区域
制剂生产区D级区域 |
人流净化通道 （D级） | 设施：更鞋柜、衣柜，门禁系统及连锁装置，水池，手消毒机、手干燥器、镜子（等身高）等。 |
功能：一般区进入D级区的人流。 |
公用介质：饮用水，电。 |
包含3间，第一间更鞋脱外衣洗手，非洁净操作。 |
包含3间，第二间缓冲间。 |
包含3间，第三间穿洁净服手消毒，互锁设定。 |
公用介质：饮用水，电。 |
物流净化通道 （D级） | 设施：水池、互锁等。 |
功能：一般区进入D级的空安瓿等的物流通道。 |
公用介质：饮用水，电。 |
包含2间，第一间外清间，对进入洁净区物料进行外清。 |
包含2间，第二间暂存间，暂存进入洁净区的物料（瓶子），互锁设定。 |
洗衣功能区 （D级） | 设施：洗衣机，消毒柜、货架、层流、传递窗等 |
功能：（1）整体车间洁净服的清洗。 功能：（2）整衣间是日常工作的重点，带需层流工作台。 |
公用介质：饮用水、纯化水，电 |
包含两间：洗衣间、整衣存放间。 |
清洁及储存区 （D级） | 设施：水池、清洁工具、烘箱、货架等 |
功能：洁具的清洗和存放，工器具的清洁和存放 |
建议：布局合理，使用方便，储存可靠。 |
公用介质：饮用水、注射用水（需冷却），电。 |
包含三间：工器具清洗间（包括C级、A/B级的工器具）、工器具存放间、洁具清洗存放间。 |
洗瓶间 （D级） | 设施：洗瓶机，隧道烘箱，脉动真空灭菌柜，传递窗。 |
功能：对安瓿瓶进行清洁及灭菌，达到无菌使用的要求。以及对清洗后的洁净服、工器具进行灭菌处理。 |
公用介质：注射用水（降温），电，压缩空气，饮用水，纯蒸汽、工业蒸汽。 |
模具间 | 设施：货架。 |
功能：存放设备的模具、零备件等。 |
公用介质：电。 |
走廊 | 设施：无。 |
功能：连接D级区域各个功能间。 |
公用介质：电。 |
4.4.2制剂生产区C级区域
制剂生产区C级区域 |
功能区 | 设备仪器、建议及问题 |
人流净化通道 （通向C级） | 设施：更鞋柜、衣柜，门禁系统及连锁装置，水池，手消毒机、手干燥器、镜子（等身高）等。 |
功能：一般区进入制剂生产区C级的人流 |
包含3间，第一间更鞋脱外衣，第二间缓冲间，第三间穿洁净服。同D级洁净区人流净化通道。 |
公用介质：饮用水。 |
物流净化通道 （通向C级） | 设施：水池、互锁等。 |
功能：一般区进入制剂生产区C级的原辅料。 |
包含2间，第一间外清间，对进入洁净区物料进行外清。 |
包含2间，第二间通道间，进入洁净区的物料（原辅料）的通道，互锁设定。 |
配药间 （C级） | 设施：配液罐，及相应的管路过滤系统，工作台，完整性检测仪、PH计。 |
功能：（1）配药，除菌过滤至A/B级配液间。 功能：（2）配药间应与灌封间相邻，尽可能缩短药液输送管路，加少污染和损耗。 |
公用介质：工业蒸汽、纯蒸汽、注射用水、压缩空气、氮气，电。 |
称量间 （C级） | 设施：称量台，电子秤。 |
功能间：一间，对物料进行称量。称量排风应直排。 |
公用介质：电。 |
清洁及储存区 （C级） | 设施：水池、清洁工具、烘箱、货架等。 |
功能：洁具的清洗和存放，工器具的清洁和存放。 |
包含两间：洁具存放清洗间。 |
包含两间：工器具存放间。 |
公用介质：电、饮用水。 |
炭溶柜 | 设施：排风机。 |
功能：活性炭的溶解，单门，处于洁净区内，排风应直排。 |
公用介质：电。 |
走廊 | 设施：无。 |
功能：连接C级区域各个功能间。 |
公用介质：电。 |
4.4.3制剂生产区A/B级区域
制剂生产区A/B级区域 |
功能区 | 设备仪器、建议及问题 |
人流净化通道 通向A/B级 （A/B级） | 设施：更鞋柜、衣柜，门禁系统及连锁装置，水池，手消毒机、手干燥器、镜子（等身高）等。 |
功能：一般区域进入制剂生产区A/B级的人流。 |
包含3间，第一间更鞋脱外衣洗手，非洁净操作。 |
包含3间，第二间缓冲间。 |
包含3间，第三间穿洁净服手消毒，互锁设定。 |
公用介质：电，饮用水。 |
灌封间 （A/B级） | 设施：灌封机、尘埃粒子计数器、压差计、温湿度仪、风速仪等。 |
功能：（1）进行灌装封口。 功能：（2）灌封机区域为B级背景下的A级。 功能：（3）与洗瓶间、器具灭菌柜相连接，并方便出半成品瓶至一般区出瓶间。 |
公用介质：电、压缩空气，氮气，天然气、氧气。 |
4.4.4制剂生产区一般区域
制剂生产区一般区域 |
功能区 | 设备仪器、建议及问题 |
灭菌间 （灭菌后室） （一般生产区） | 设施：灭菌柜。 |
功能：（1）对中间产品实施100℃30分钟的消毒。 功能：（2）消毒前后应设置有效隔断，将消毒前后的产品分隔开。 功能：（3）相当于灭菌后室。 |
公用介质：电、冷却水、工业蒸汽，压缩空气，色水，热水。 |
色水间 （一般生产区） | 设施：色水罐及相关管路、泵。 |
功能：色水配制及储藏。 |
公用介质：电、饮用水。 |
出瓶间 （灭菌前室） （一般生产区） | 设施：出瓶轨道，层流风机。电脑、办公桌。 |
功能：（1）对半成品瓶进行收集，检查，暂存。 功能：（2）出瓶区域设置层流保护，并有压差监控及报警。 功能：（3）相当于灭菌前室。 |
公用介质：电。 |
三检间 （一般生产区） | 设施：灯检台，办公桌。 |
功能：（1）对半成品质量进行监控。 功能：（2）可避光，成为暗室。 功能：（3）稳定平台，放置电子秤，残氧仪。 |
公用介质：电。 |
监控间 （一般生产区） | 设施：办公桌，电脑等。 |
功能：对车间自动监控的项目进行集中控制。 |
公用介质：电。 |
4.5施工安装要求
4.5.1壁板安装前必须放线，墙角应垂直交接，防止累计误差造成壁板倾斜扭曲，壁板的垂直度偏差不应大于0.2%。
4.5.2应妥善保管待安装的彩板，对于已安装的彩板应进行围挡保护。安装过程中应不得撕下壁板表面塑料保护膜，禁止撞击和踩踏板面。对于安装后发现表面损坏的彩板，须及时进行更换。
4.5.3洁净室须按甲方确认的设计图纸施工，施工中需修改设计时应有设计单位或业主方的变更通知。
4.5.4施工期间应与业主方的其他中标方密切配合，按程序施工。先行施工的工种，不得妨碍后续的施工。
4.5.5各种构配件和材料应存放在有围护结构的清洁、干燥的环境中，平整地放置在防潮膜上。
4.5.6开箱启封（尤其是高效过滤器）应在清洁环境中进行，应严格检查其规格性能和完好程度，不合格或已损坏的配件严禁安装。
4.5.7在施工期间，业主方负责提供施工方施工所需的临时电源、水源，施工方须提出申请。
4.5.8施工结束后负责清理吊顶及夹层内的施工垃圾，保证夹层卫生要求。
4.5.9施工方对施工、安装、调试、记录、试运行等负责，直至拿到质量验收证书。
4.5.10未经业主方同意不得将工程项目委托他方进行安装，安装人员需为有经验的熟练技工。
4.5.11施工方负责施工内容交付业主使用前的设备结构保护、施工材料和机具由施工方负责.
4.5.12施工方须在合同签订后6-10天内向甲方和监理工程师提供与工程进度相适应施工进度表、施工SOP、质量保证计划、二次设计图纸、排版图等相关文件，并由业主方认可。
4.5.13施工方必须按监理工程师确认的进度计划组织施工，接受监理工程师对进度的检查、监督。
4.5.14施工方须提供施工安全预案并设置安全员，接受业主方教育监督。
4.5.15施工方须提供至少一名熟悉洁净技术的项目技术员，负责与业主方沟通。
4.5.16投标文件应提供详细的施工组织方案。提供主要设计人员的资质及经历。提供项目经理资质及工程经历。提供主要施工人员资质。提供施工及验证所用的工器具和检测设备明细。
4.5.17施工资质：机电安装二级或以上资质。
4.6质量保证
4.6.1自验收日起一年内，如因设计、施工或材质不良或其他任何缺陷所引起之故障，施工方应负责免费修复，造成损失应照价赔偿。如更严重而无法修复着，可要求更换。
4.6.2提供质保期后1年内易损件清单及报价。
4.7文件及验证
4.7.1文件要求：
序号 | 要求 |
/ | 文件/图纸清单 |
1 | 至少包括以下资料： 由承包商编写的完整材料及安装技术规范书 外形尺寸图、剖面图、材料拼装详图、门窗及开关插座等位置的细部做法节点详图 材料清单 材料的质量保证书、商检证（进口材料必须提供）、合格证及相关许可证书 出厂证明书、原产地证明书（进口材料需提供）、海关报关证明（进口材料需提供）、现场的测试文件和测试证书； 维护保养指导手册； FFU、房间、空调系统等操作SOP 风管制作和验收记录 风管清洗记录 风管安装和验收记录 风管检漏记录 高效过滤器完整性测试证书 空调系统调试报告 竣工图 |
2 | 施工组织设计 |
3 | 项目人员组成和简历 |
4 | 项目进度计划表 |
5 | 系统描述 |
6 | 组件和仪表清单 |
7 | 洁净区划分图 |
8 | 房间平面图 |
9 | 人流物流图 |
10 | 照明接线图 |
11 | 插座接线图 |
12 | 墙、吊顶、门、窗等组件的安装结构图和密封方式说明 |
13 | 材质的材料证明 |
14 | 操作和维护手册 |
15 | 备件和消耗品清单 |
16 | 施工质量检验记录 |
17 | 设计确认(DQ)文件 |
18 | 安装确认(IQ)文件 |
19 | 运行确认(OQ)文件 |
20 | 性能确认(PQ)文件 |
21 | 系统运行风险评估报告 |
4.7.2验证要求
序号 | 要求 |
1 | 竣工时提交DQ、IQ、OQ、PQ验证文件，并提供可修改电子版文档，应确保验证文件及验证内容符合中国GMP的认证要求。 |
2 | 所有验证文件必需经过业主QA的批准。 |
3 | 进行记录测试数据工作的通用标准： 保证每一份文件是可追溯的，应有标题。 文件中每个注解、记录等都应该清楚、易读、有日期和签名。不能使用铅笔，而应使用蓝色钢笔或水笔记录数据 l 每次测试须遵循以下原则： 如果结果是某一数值时，只填写“通过/不通过”是不充分的 如果某测试没有写明具体的测试程序，则应注明参考出处 附上在测试过程中所产生或打印出来的图，签名并注明日期 每次测试应签名和注明日期（需有执行人和审核人的签名） 如果有些测试没有进行，则应在备注或偏差记录中写明未执行的原因和预计执行的日期 日期的格式为 日/月/年，如12/08/2009 在文件中不能使用修正液 对于不使用的部分， 必须如下面所示的划掉。 l 对于在执行本方案过程中所发生的每个偏差， 应填写包括以下一些内容的偏差报告： 偏差号 偏差描述和发现人签字及日期 必要纠偏措施 纠偏措施批准人签字和日期 偏差解决的日期 偏差解决后的重新检查的结果 |
4 | 洁净室DQ 至少包括： 设计文件确认 车间布局和人流物流的确认 房间设计参数的确认 系统风管和风口布置图的确认 洁净室材料的确认 |
5 | 洁净室IQ/OQ至少包括： 先决条件 文件确认 平面布置图的确认 房间组件清单检查 房间密封性的确认 房间照度的测定 房间噪声的测定 验证仪器校准的确认 |
6 | 应提供验证所需的所有图纸、文件、施工安装记录、仪器仪表检验测试报告、材质证明等资料和文件。 |
