国家新版GMP对无菌制剂的生产环境、硬件设施、软件管理都有了较高的要求，规定中对无菌制剂要求2013年底之前通过新版GMP认证，我们现有小容量注射剂车间及大容量注射剂两个车间均属于无菌制剂，现有车间在工艺布局、空调系统、关键操作的净化级别、设备技术等方面与新版GMP要求存在很大的差距，因此车间适时的进行相关系统设备设施的技术改造已是刻不容缓。

现就相关生产线现状及改造意见分析如下：

一、大容量注射剂生产线

1.1现车间工艺技术状况

我公司现有两个大容量注射剂车间2010年6月取得国家药品监督管理局GMP（98版）证书，两条生产线工艺、技术、设备设施相同。现车间工艺布局及设备设施满足GMP98版对该剂型的要求。关键操作区域的净化级别根据工艺需要分别为十万级、万级、万级背下的局部百级（静态），由一空调机组系统提供空气净化保证；主要生产设备诸如洗瓶机、灌装机、轧盖机、灭菌柜等满足GMP98版要求及注册工艺标准；浓配稀配系统运行可靠；但与新版GMP要求仍存在较大的差距。

1.2产品工艺适应性分析

目前公司拥有大容量注射剂品种规格产品15个，批准注册的灭菌工艺除阿奇霉素葡萄糖注射液为105℃/30min外，其余灭菌温度在115℃以上。按照无菌生产工艺不同，现有品种按照新版GMP无菌制剂分为非最终灭菌产品和最终灭菌产品两大类。葡萄糖注射液等品种均为最终灭菌产品，生产工艺稳定，产品质量安全稳定可靠；唯独阿奇霉素葡萄糖注射液为非最终灭菌品种，据了解目前生产工艺无法生产出符合新版标准的合格产品（有关物质超标）。（SFDA网站查询显示目前该品种不同规格产品共35个批准文号，另还有阿奇霉素氯化钠注射液4个文号）。

1.3剂型关键操作的GMP98版与2010版对比分析

序号	关键项目	GMP（1998版）	GMP（2010版）
序号	关键项目	GMP（1998版）	最终灭菌产品	非最终灭菌产品
1	关键操作区域的净化级别	十万级、万级、万级背下的局部百级	A/C、C、D	A/B、B、C、D
2	玻瓶最终处理	万级区域	未要求灭菌	进行灭菌除热源处理
3	胶塞处理	万级区域	未要求灭菌	应当进行灭菌处理，密闭B转存，非密闭A/B
4	铝盖处理	------	未要求灭菌	灭菌处理，密闭转运
5	灌装	百级层流下进行	隔离，A/C条件下进行	隔离，A/B条件下进行
6	加塞	手工加塞，万级区	机械加塞，A/C条件下	机械加塞，且处于A/B下
7	轧盖	十万级下进行	D级	A/D
8	配液系统	浓配十万级、稀配万级	浓配D级、稀配C级	浓配D级、稀配C级，除菌过滤
9	产品灭菌系统	------	10版提出温度控制与监测或记录的探头应该单设；
10	工衣、接触器具	------	C级最终清洗后的处理	清洁处理在C，需灭菌且密闭B级转存；
说明		98版级别为静态测试结果；2010版静态动态均应该符合要求，并关键操作过程应有动态在线监测系统。

由于新版GMP对于最终灭菌产品和非最终灭菌产品的生产环境以及无菌保证值实现方法的不同，从而导致其生产工艺、设备、设施有着很大差别。非最终灭菌产品应当采用无菌操作实现产品的无菌要求（流通蒸汽灭菌仅作为无菌的辅助手段）；最终灭菌产品则主要采用最终热压灭菌的方式来实现产品的无菌要求。

1.4改造方案（两个方案）

结合产品类别及未来发展情况，提出大容量注射剂改造方案二个，即①将两个车间改造成符合新版GMP要求的最终灭菌的无菌制剂车间，该方案以下简称“全部改造为最终灭菌制剂车间”。暂时不考虑仅有一个品种的非最终灭菌大容量注射剂阿奇霉素葡萄糖注射液的生产（该产品可做技术转让或后续新建车间等）； ②将大容量注射剂任一车间改造为可最终灭大容量注射剂车间，另一车间改造为非最终灭菌大容量注射剂车间，主要用于阿奇霉素葡萄糖注射液及相应该类产品的生产。该方案以下简称“一最终灭菌和一非最终灭菌车间”。现结合工艺及相关系统分述如下：

注：基于目前车间空间原因（同一车间不可能容纳两个相互独立的生产线），同时考虑到在一个操作间内布置两台设备可能存在的污染和交叉污染风险，故本方案仍按一个车间一条生产线设置。

1.4.1方案一（全部改造为最终灭菌制剂车间）：

1.4..1.1生产工艺流程：

药液配制→过滤→灌装→加塞→轧盖→灭菌→灯检→包装

洗瓶

胶塞漂洗

1.4.1.2主要改造项目

序号	项目		改造意见	说明
1	工艺布局		1、总体保持不变，局部变动：将现翻塞间改为轧盖间，原轧盖间移出洁净区；原药液回收间、胶塞一般区进入通道均划出洁净区，减少洁净区面积，增加单位房间送风量； 2、将现在的物料通过传递窗进入改为互锁门，方便大宗物料进入； 3、将现车间多次改造的闲置房间移出洁净区域，保证总送风量； 4、设立废弃物专用出口；	1、合理洁净区空间，便于清洁，减少污染机会 2、适当增加单位送风量
2	空气净化系统		1、加装故障报警装置； 2、增加A级在线悬浮粒子（风速、压差）动态监测设施； 3、增加人、物流气锁装置；	经质量部监测换气次数可满足要求
3	设备	灌装机	A/C级区域加装隔离罩；
		加塞机	新增；安装于灌装机后，并与灌装机联动，A级保护；
		胶塞清洗机	新增，或者对现有漂洗设备进行改造；
		灭菌柜	对现有PSM灭菌柜进行改造，或新购替换现有的灭菌柜；	现有4台
		轧盖机	缩短传输带，使其仅在洁净区域运行；	-----
4	设施		1、将洁净区内封闭式水槽、水池改造为开放式，方便清洁； 2、将现在的气泡点用气体引入使用点，实现在线检测； 3、称量操作台改造； 4、环氧自流平地面局部维修；	-----
5	配料系统		1、将灌装送液管道移入洁净区内； 2、高位槽加装清洗球（方便在线清洗）； 3、将现有的球阀改为隔膜阀，并消除送、回液管盲管；	-----
6	注射用水系统		清洗间注射用水冷却设施；	-----
7	压缩空气系统		新增；要求为无油压缩空气机，用于满足各无菌车间用净化气体需求；	车间共用

1.4.1.3主要费用概算：

序号	主要项目	台数	费用（万元）	备注
1	灌装加塞输送带上加装隔离罩	2	100
2	全自动加塞机*	2	40
3	全自动胶塞清洗机*	2	100
4	净化装修*	2	166	CD级1500元/m2
5	注射用水冷却装置	2	10.4
6	产品灭菌柜改造	4	76	新购520万元
7	管道阀门改造	2	15
8	在线悬浮粒子监测系统	2	40	A级
9	压缩空气机（车间公用）	1	-----	费用待定
10	其它	----	50
以上合计			597.4万元，新购灭菌柜时1041.4万元

1.4.2方案二（一个最终灭菌和一个非最终灭菌车间）

1.4.2.1最终灭菌车间的改造意见

与方案一（全部改造为最终灭菌制剂车间）相同；

1.4.2.2非最终灭菌车间的改造意见

大容量注射剂改为非最终灭菌生产工艺的改造是本次改造程度最大的项目之一。基本上相当于重置该生产线。该线将适应于集团内或引进的无菌操作大容量制剂生产。

1.4.2.2.1生产工艺流程：

药液配制→无菌过滤→灌装→加塞→轧盖→辅助灭菌→灯检→包装

洗瓶干燥灭菌

胶塞洗涤灭菌

铝盖灭菌处理

1.4.2.2.2主要改造项目

序号	项目		改造意见	说明
1	工艺卫生及布局		1、根据无菌工艺重新布局； 2、A：灌装、加塞等；涵盖终端除菌过滤器；轧盖； 3、B：作为A级背景、B级更衣（穿衣、脱衣分设）、手消毒缓冲； 4、C：稀配、除菌首次过滤、B、C级卫生工具清洗、存放、胶塞清洗、铝盖清洗、； 5、D：浓配、原辅料的暂存、配料称量、D级工作服洗涤、容器具清洗、轧盖、D级卫生工具清洗、存放、中间产品检验室； 6、无菌工衣及器具灭菌设备、胶塞清洗机一侧门开于B级区，一侧位于C； 7、不同净化级别区域设置废弃物专用出口；	A、B区抹布等清洁工具应经灭菌处理，洗涤位置应综合考虑灭菌柜位置
2	空气净化系统		1、新增B级空气净化系统；； 2、加装故障报警装置； 3、增加A、 B级在线悬浮粒子（风速、压差）动态监测设施；； 4、增加人、物流气锁装置；B级设立电子门禁（感应卡式或其他）；	从运行成本及气流稳定来讲专设B级空调。
3	设备	洗瓶灭菌机	新增；安装于D级区域；
		灌装机	对现设备加装A/B级隔离罩或者新购；	建议新购
		加塞机	新增；安装于灌装机后，并与灌装机联动，A/B 保护；	洗灌加轧联动
		轧盖机	在现设备上加装FFU（背景D）并局部捕尘或者新购；	建议新购
		胶塞清洗机	新增（具有清洗、硅化、灭菌功能）；具备AB阀或局部A级保护；	全自动型
		铝盖清洗机	新增（具有清洗、灭菌功能）；	全自动型
		灭菌柜	对现有PSM灭菌柜进行改造，或新购替换现有的灭菌柜；	2台
		灭菌柜	新增；用于工衣、器具灭菌；
		封口机	新增；主要用于袋封无菌工衣、无菌区卫生工具等；
		气化H2O2器	新增；主要用于气化过氧化氢，用于物料的表面消毒；
		层流车	新增；用于B级区物料的转运；	物料转运用
4	设施		1、将洁净区内封闭式水槽、水池改造为开放式，方便清洁； 2、增加消毒剂无菌过滤设施； 3、将现在的气泡点用气体引入使用点，方便在线检测； 4、称量操作台改造； 5、环氧自流平地面局部维修；	A级区域覆盖末端除菌滤器
5	配料系统		1、将灌装送液管道移入洁净区内； 2、高位槽加装清洗球（方便在线清洗）； 3、将现有的球阀改为隔膜阀，并消除送、回液管盲管；	A级区域覆盖高位槽
6	注射用水系统		AB级清洁用注射用水无菌过滤装置；清洗间注射用水冷却设施；
7	压缩空气系统		新增；要求为无油压缩空气机，用于满足各无菌车间用净化气体需求；

1.4.2.2.3方案二费用概算

序号	主要项目	费用（万元）		备注
序号	主要项目	非最终	最终	备注
1	灌装加塞输送带上加装隔离罩*	50	50
2	洗灌封联动生产线	400-500	-----	70-100瓶/分
3	全自动加塞机*	20	20	新购
4	全自动胶塞清洗机*	50	50	新购
5	全自动铝盖清洗机*	50	-----	新购
6	脉动真空灭菌器（用于器具工服灭菌）*	30	-----	可用小针一台替代
7	注射用水冷却装置	5.2	5.2
8	产品灭菌柜改造	38	38	新购4台520万
9	充电层流转运车	4	0
10	气化过氧化氢器	28	-----
11	呼吸带封口机	5	-----
12	管道阀门改造	8	8
13	净化装修(CD)*	83	83	CD级1500元/m2
14	净化装修（B）*	75	-----	B级5000元/m2
15	B级空调机组*	20	-----
16	在线悬浮粒子监测系统	30	20	包含AB
17	压缩空气机（车间公用）	-----	-----	费用待定
18	其它	25	25
以上合计		921.2-1021.2	299.2	灭菌柜按改造价格

二、小容量注射剂生产线

2.1现车间工艺技术状况

目前小容量注射剂生产线按照98版GMP设计，关键操作区域的净化级别根据工艺需要分别为十万级、万级、万级背下的局部百级（静态），由一空调机组系统提供空气净化保证；2010年6月取得国家药品监督管理局GMP（98版）证书。主要生产设备（洗瓶灭菌干燥灌封联动线）为千山制药设备厂家第一台样机，从2003年一直使用到现在，经相关管理人员确认，该设备稳定性较差，洗瓶耗率偏大，灌装收率偏低破损率偏大，零配件很难采购，更换模具时间太长，严重影响了生产；检漏灭菌柜采用流通蒸汽灭菌,当维生素C等热敏产品生产时，灭菌温度分布不均匀造成产品色泽不一，同时灭菌柜容量太小，灭工服设备不符合要求等，工艺及技术条件均不符合新版GMP要求。也不适宜大批量低成本运行。

2.2产品工艺适应性分析

目前公司拥有小容量注射剂品种规格产品10个，其批准的灭菌工艺为流通蒸汽灭菌，按照新版GMP要求，其关键工序的生产应当符合无菌操作生产有关要求。现在的生产工艺不能满足新版GMP的要求。

2.3剂型关键操作的GMP98版与2010版对比分析

序号	关键项目	GMP（1998版）	GMP（2010版）
1	关键操作区域的净化级别	十万级、万级、万级背下的局部百级	非最终灭菌产品：A/B、B、C、D
2	安瓿处理	------	应当进行灭菌处理
3	灌封	万级背景百级层流下进行	高污染风险操作应在隔离罩下进行，A/B
4	配料系统	浓配十万级、稀配万级	浓配D级、稀配C级
5	工衣、接触器具	------	清洁处理可在D或C，需灭菌且密闭状态下B转移存放
6	产品灭菌系统	------	2010版提出温度控制与监测或记录的探头应该单设等
说明		98版级别为静态测试结果；2010版静态动态均应该符合要求，并关键操作过程应当做动态在线监测。

2.4改造方案意见（两个方案）

结合目前主要设备技术性能及改造费用提出如下改造方案：①在现有基础上进行改进；②更新改造，现分述如下：

2.4.1方案一（原基础上改造）：

2.4.1.1有关情况说明

虽说现有的关键设备存在诸多的问题和不足，但考虑到目前该剂型产品生产量较少，且经过改造后最终产品的质量仍能处于合格范围，且在对设备进行充分的维修、维护、改造基础上仍可以满足新版GMP认证的基本要求，不考虑后期运行成本。

关于一拖二（即一台洗瓶灭菌机配两台灌封机）问题的商榷：①从设备配套基础上来讲，现有安瓿灭菌设备（在确保有效灭菌除热源时间）满足一台灌封机的需求，不能实现一台灭菌机能保证现有型号两台灌封机同时生产需求；②根据专家王立撰著的有关新版GMP问题解答的意见也是不支持这种做法的；③加入该做法目的如果仅仅是为了缩短模具更换周期长可能对生产的影响的话，那么另外闲置一台设备的存在增加了该区域的清洁难度、增加了对环境可能的污染或影响、该A级区域的持续动态运行也增加运行成本。

2.4.1.2主要改造项目

基于上述分析，该车间主要改造项目如下：

序号	项目		改造意见	说明
1	工艺卫生及布局		1、根据无菌工艺重新布局； 2、A：灌封；涵盖终端除菌过滤器、高位液槽； 3、B：作为A级背景、B级更衣（穿衣、脱衣分设）、手消毒缓冲； 4、C：稀配、除菌首次过滤、B、C级卫生工具清洗、存放；C级工器具清洗、存放；B、C级工作服清洗； 5、D：浓配、原辅料的暂存、配料称量、洗瓶灭菌、D工作服洗涤、工器具清洗、D级卫生工具清洗、存放、中间产品检验室；D级工器具清洗、存放； 6、无菌工衣及器具灭菌设备一侧门开于B级区，一侧位于C； 7、不同净化级别区域设置废弃物专用出口；	A、B区抹布等清洁工具应经灭菌处理，洗涤位置应综合考虑灭菌柜位置。
2	空气净化系统		1、新增B级空净系统； 2、同时加装故障报警装置； 3、增加A 、B级在线悬浮粒子（风速、压差）动态监测设施； 4、增加人、物流气锁装置；B级设立电子门禁（感应卡式或其他）；	从运行成本及气流稳定来讲专设B级空调。
3	设备	洗瓶灭菌机	排风口安装防倒灌装置；
		灌封机	对现设备加装A/B级隔离罩、延伸输瓶带将安瓿传出B级，取消现该区域内装盘操作或者新购；	建议新购
		产品灭菌柜	新购；（现灭菌柜淘汰或者作为非最终灭菌大容量工器具灭菌使用）；
		封口机	新增；主要用于袋封无菌工衣、无菌区卫生工具等；
		气化H2O2器	新增；主要用于气化过氧化氢，用于物料的表面消毒；
4	设施		1、将洁净区内封闭式水槽、水池改造为开放式，方便清洁； 2、增加消毒剂无菌过滤装置； 3、将现在的气泡点用气体引入使用点，方便在线检测； 4、称量操作台改造； 5、环氧自流平局部维修；
5	配料系统		1、将灌装送液管道移入洁净区内； 2、高位槽加装清洗球（方便在线清洗）； 3、将现有的球阀改为隔膜阀，并消除送、回液管盲管；
6	注射用水系统		AB级清洁用注射用水无菌过滤装置；清洗间注射用水冷却设施；
7	压缩空气系统		新增；要求为无油压缩空气机，用于满足各无菌车间用净化气体需求；	几个车间共用

2.4.2方案二（更新改造）：

经了解，现设备运行稳定性差（维修频率高、配件难于采购）、损耗大（瓶损耗约在20%左右、成品率90%多点）、更换规格品种周期长等，若该剂型产品持续保持生产时，其消耗费用将会很高，出于从运行成本、不断严格的GMP要求考虑，建议对该条生产线主要设备重新购置。改造基本包括以下几个方面：

2.4.2.1重新购置符合新版对设备要求并满足实际生产需求的设备（主要包括安瓿洗瓶、干燥灭菌、灌封、产品灭菌）；

2.4.2.2配液系统设备维持不变，仅对部分管路按照上述方案一进行改造；

2.4.2.3洁净区按照工艺划分为A/B、B、C、D区域，其改造意见参考方案一有关内容改造；

2.4.2.4注射用水系统、压缩空气系统等系统改造意见参考方案一有关内容改造；

2.4.3改造费用概算

序号	主要项目	台数	费用（万元）		备注
序号	主要项目	台数	方案一	方案二	备注
1	灌封机上加装隔离罩及输瓶机改造*	1	55	-----
2	新购洗灌封联动生产线	1	-----	200-300	新购
3	水浴式灭菌检漏柜*	1	55	55	新购
4	注射用水冷却装置	1	5.2	5.2	新购
5	呼吸带封口机	1	5	5	新购
6	气化过氧化氢器	1	28	28	进口.香港尚亿科技
7	净化装修(CD)*	1	87	87	C、D级1500元/m2
8	净化装修（B）*	1	76	76	B级5000元/m2
9	B级空调机组*	1	20	20	新购
10	悬浮粒子在线监测系统	1	15	15	包含AB
11	压缩空气机（车间公用）		-----	-----	费用待定
12	其它		50	50
以上合计			396.2	541.2-636

三、有关情况的补充说明

1、以上为公司大容量注射剂及小容量注射剂改造的基本思路，有关改造涉及的项目、费用均为主要设备设施的改造费用概算，改造项目及费用在后期运行中可能会有所变化（设备设施后标注*者，其价格均参考**基地2012年末上报集团的改造方案中有关信息）；

2、改造意见系满足新版GMP及注册工艺基本要求，个别更新设备考虑技术发展需要；未涉及方面基本保持不变或在未来实施过程中仅作较小的变更。

3、现有车间空调系统经质量管理部监测确认总送风量及总换气次数可满足C、D级换气次数，原层流风速监测结果远大于0.45±20%标准、本改造意见建立在现有的空气净化系统运行正常且可以满足基本需求的基础上；

4、改造过程中可能还有待进一步完善的方面；

5、鉴于本人对新版GMP及公司相应车间基本状况掌握和理解不够，方案思路中可能存在的缺点、错误、不完善的地方应该很多，请批评指正。

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