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V3提取罐清洁再验证方案验证立项申请表
验证立项审批表
再验证方案审批
验证小组人员名单：
1概述 1.1验证背景 提取车间生产线设备、厂房及公用系统已于2013年07月21日至2012年10月05日进行了全面的验证，验证报告均已完成。 1.2摘要 中药生产环境相对于化学药生产环境更适宜微生物繁殖和生长，特别是提取浓缩设备及管道，设备死角处如果清洁不彻底，残留药液不仅会污染下批产品，而且还非常容易滋生霉菌、细菌等微生物，从而污染药品。 中药材提取及制剂生产过程中直接接触药品的生产设备、容器、管道，在生产完成后，就要对其进行清洗，以防药物活性成分残留物及微生物对下一生产批次物料的污染。但由于药材原料成分复杂，还含有重金属和农药残留等，不同产地和季节采收的药材都有差异，有的中药材有效成分可以检测含量，有的中药材有效成分却没有含量检测，只能作一些定性分析检查，所以应根据生产品种的具体情况确定清洁验证方法及清洁验证可接受的标准。 中药生产的残留物包括可见及不可见物两大类，清洁是将生产残留的可见及不可见物均去除的过程。中药生产的残留物通常都带有很深的颜色，还有很大的油性、粘性，不易清洁干净。只要清洁效果能达到满意的结果就是最有效的方法。清洁验证就是通过一系列的方法和测试结果来证实清洁方法的有效性。 中药提取系统由多功能提取罐、提取液贮罐及相应的附件如消泡器、冷凝器、 冷却器、油水分离器、过滤器、水环式真空泵、管道（含物料、蒸汽、冷却水、排汽等管道）组成。 中药提取系统的设备作为通用设备，提取中药的溶媒大多为饮用水、乙醇，感冒止咳胶囊作为我公司产品之一，选择感冒止咳胶囊药材提取后做提取系统清洁验证。 根据已制定的清洁规程要求，对中药提取系统在线进行清洁，管道逐段拆开清洗，避免管道接口、盲管及某些死角清洁不干净而造成污染。 2验证目的及范围 考查清洁后的中药提取系统的清洁效果，验证系统清洁规程的可操作性，以表明本系统清洁方法能够满足生产该产品的工艺要求，不会对生产的产品造成交叉污染。验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书 3风险分析 3.1对影响清洁验证效果工艺参数分析评估
4 验证前准备 4.1验证人员培训 验证方案起草人有责任在方案批准后（且在验证实施前）对本次验证相关人员进行培训。培训人员记录见附件1。 4 验证内容 4.1连续安排生产三批和胃止痛胶囊清膏Ⅰ，每批生产结束后按中药提取系统清洁规程进行清洁，并由质量部对清洁全过程进行监控检验。 4.2清洗设备的结构特征及清洗方法的简述： 4.2.1中药提取系统结构 中药提取系统由提取罐、提取液贮罐及相应的附件如消泡器、冷凝器、 冷却器、油水分离器、过滤器、管道（含物料、蒸汽、冷却水、排汽等管道）组成。提取罐、冷凝器、冷却器、油水分离器、过滤器、提取液贮罐均系常熟制药机械厂制造；系统的管道及附件凡与物料接触部分均采用不锈钢材质制作，连接、安装按工艺要求实施安装。系统设计可满足我公司不同品种工艺要求的药材提取工序的煎煮法、回流法等不同提取方法需要。 中药提取系统与药物接触部位全部采用不锈钢材质，性质稳定，耐酸碱，耐腐蚀，不与药物发生化学反应，在生产过程中无任何杂物脱落、产生，并对物料无任何吸附性。 4.2.2清洗方法简述：见《中药提取系统清洁标准操作规程》。 4.2.3清洗剂、清洗工具及其用途 4.2.3.1饮用水：清洗用水，以及清洗设备表面残留的药品。 4.2.3.2清洗工具：塑料桶，毛刷，抹布等。 4.2.4最难清洗部位的确认 由于药液提取、贮存时间长，药液长时间浸渍在罐壁底部，而循环管路和滤壳内腔只是短时间接触，且无死角，因此提取罐底部确定为最难清洁部位。 4.2.5 取样位置 确定取样位置的说明：目前中药前处理提取车间生产药品所用的中药提取系统，该设备系统的底部极难清洁，所以取样位置选择在此。 4.2.6取样方法的确认 4.2.6.1取样部位 验证取样时，应从提取罐底部取样（见图示），根据本系统设备的特点，为棉签擦拭法与最终冲洗水取样法两种。 4.2.6.2取样用具：脱脂棉签、不锈钢镊子、普通取样瓶。 4.2.6.3 取样及检测方法 4.2.6.3.1用镊子取棉签在纯化水中湿润，擦拭中药提取系统底部位置（从T1位置处取样），每个棉签按从左至右再由上至下滚动擦拭取样面积为25cm2，共取100cm2。观察棉签应干净、无污染物、不变色。 4.2.6.3.2最后一次冲洗水，pH试纸颜色与饮用水pH试纸颜色一致。清洁用水为饮用水，与饮用水的pH值一致时，残留物对下一批产品的影响才有可能降到最低，取最终清洗液500ml置于烧杯中，用精密pH试纸检测，与饮用水pH试纸颜色比较，要求颜色一致。 4.2.6.3.3最终清洗液澄明无异物，与最后清洗用液相比，清洗液颜色不得加深。取最终清洗液与最后清洗用液各50ml于比色管内进行比色，清洗液颜色不得加深。 4.2.6.3.4最终冲洗水经干净滤纸过滤，无可视颗粒、无色素沉着。取最终冲洗水50ml于试管内，缓缓注入装有干净滤纸的漏斗内过滤，观察过滤后滤纸，应无可视颗粒、无色素沉着。 4.3 限度标准 4.3.1生产结束后，按规定的清洁规程清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。 4.3.2用干净不脱落纤维的棉签擦拭多功能提取罐底部，棉签应干净、无污染物、不变色。 4.3.3 最后一次冲洗水，pH试纸颜色与饮用水pH试纸颜色一致。 4.3.4 最终清洗液澄明无异物，与最后清洗用液相比，清洗液颜色不得加深。 4.3.5最终冲洗水经干净滤纸过滤，无可视颗粒、无色素沉着。 4.4 验证项目 4.4.1 中药提取系统清洁效果的验证； 4.4.2 中药提取系统清洁后最长的保存时限的验证。 4.5清洁方法：按《中药提取系统清洁标准操作规程》进行。 4.6 中药提取系统从生产结束至清洁前的最长时限及清洁效果的验证 生产结束后，依据清洁规程用饮用水对设备进行清洁，然后进行下述各项检查。 4.6.1清洗后设备表面洁净度检查 4.6.1.1棉签擦拭法从图示位置取样 4.6.1.2 QA检查员首先检查清洗后的设备表面、多功能提取罐底部等不易清洁部位，要求洁净光亮，无可见的析出物等脏污，然后用饮用水浸润的棉签4个，对设备表面、设备底部进行擦拭，共擦拭面积为100 cm2 。QA检查员检查棉签擦拭后的表面，要求棉签表面洁净，无可见的污迹。如果达不到以上要求，操作人员必须继续进行清洗，直到符合要求。 注意：将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前蹭动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直，擦拭完成后，将棉球放入试管中，密封。 如下图。 QA检查员用棉签擦拭过程中，仔细检查棉签表面，不得有肉眼可见的脏物等现象，否则认定清洗不合格，应重新清洁后再进行取样。 设备表面洁净度检查记录见附表2。 4.6.2最后一次冲洗水（从图示位置处取样），pH试纸颜色与饮用水pH试纸颜色一致。 4.6.3取最终清洗液与最后清洗用液各50ml于比色管内进行比色，清洗液颜色不得加深。 4.6.4取最终冲洗水50ml于试管内，缓缓注入装有干净滤纸的漏斗内过滤，观察过滤后滤纸，应无可视颗粒、无色素沉着。 物理检查结果记录见附表3。 5变更和偏差处理 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验小组对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更单经过批准后其原件必须附在验证报告中。见附件4。 6验证结果评定与结论 质量科责收集各项验证试验结果及评价记录、修改后的设备清洁程序，起草验证报告，报验证委员会。 验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认设备清洁程序的验证周期。对验证结果的评审应包括： 6.1验证试验是否有遗漏？ 6.2验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ 6.3验证记录是否完整？ 6.4验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？ 7 再验证 再验证周期：验证小组负责依据V3提取罐清洁验证的情况，拟订V3提取罐清洁验证再验证周期，报验证委员会审批。 8 会审及批准
会 审：
批 准： |
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