XX原料药车间验证总计划

1.      审核批准

目录

1. 介绍 4

2. 目的 4

3. 范围 4

3.1. 范围内 4

3.2. 范围外 4

4. 参考文件 5

4.1. 法规和指南 5

4.2. 设计文件 5

5. 验证组织及其职责 5

5.1. 验证组织机构 5

5.2. 具体验证组织职责 5

5.3. 供应商职责 7

5.4. 验证咨询公司 7

5.5. 验证职责矩阵 7

6. 缩略语 8

7. 系统描述 10

7.1. 现场描述 10

7.2. 产品信息 10

7.3. 厂房设施描述 10

7.4. 公用工程描述 11

7.5. 计算机化系统 13

7.6. 清洁和灭菌 13

8. 验证策略 14

8.1. 用户需求 15

8.2. 设计审核 17

8.3. 生产设备和系统确认 17

8.4. 计算机化系统验证 27

9. 确认和验证文件 43

9.1 验证方案要求 43

9.2 验证报告要求 43

9.3 验证总结报告（VSR） 43

9.4 文件控制和追溯系统 43

9.5 文件审核和批准 43

10. 其他支持性程序 44

10.1 偏差管理 44

10.2 变更控制 44

10.3 标准操作规程 44

10.4 预防性维护保养 44

10.5 厂房清洁和消毒 45

10.6 校准规程 45

10.7 环境监控 45

10.8 设备历史文件 45

10.9 培训 46

11. 验证状态的保持 46

12. 验证矩阵 46

13. 验证时间进度 47

14. 附件 47

1. 介绍

XX药业有限公司成立于XXXX年，位于XXX，主要生产XXXX，该项目主要包括两个生产车间和QC，生产产品为无菌原料药和无菌原料药，预计2014年通过中国新版GMP认证。

本车间为无菌原料药车间，主要用于XXXXX的生产，预计投资，产量xx

2. 目的

验证是XX药业质量保证体系中的组成部分，根据中国2010版GMP及《验证管理规程》的要求，编制本验证总计划（VMP）用于指导验证相关工作。

本VMP的目的是总结无菌原料药车间确认和验证工作的整体原则和方法。该文件规定了该生产车间的职责、策略和指导并描述了进行有序的、综合的、有组织的、预先批准的具有良好控制的验证程序的必要准备及计划的前提条件。

该VMP是一份实时性的文件，在适当时将会对其进行修订或更新，以符合该生产线项目周期模式及生产工艺要求。

3. 范围

3.1. 范围内

本VMP适用于无菌原料药车间，在此计划中涵盖了该生产线的厂房设施、公用系统和设备的调试/确认以及生产工艺和清洁方法验证活动，以上活动都将以本文件作为指导文件。本VMP的验证策略主要用于以下活动：

· 厂房设施、公用系统、工艺设备及辅助设备、计算机化系统

· 清洁验证

· 工艺验证

· 其他验证（清洁消毒效果、更衣程序等）

3.2. 范围外

本验证总计划不包括以下内容：

· 涉及质量控制部的分析仪器和分析方法确认/验证不在本VMP中；

· 本VMP也不包含验证过程中所需的测试设备和仪器，如温度测试仪、风速仪、风量罩的验证等。

4. 参考文件

4.1. 法规和指南

ü 国家食品药品监督管理总局（CFDA），药品生产质量管理规范（2010年修订），2011年3月1日

ü PIC/S药品监管公约，药品监管合作计划，“有关验证总计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证的建议”，2007年9月

ü ISPE制药工程基准指南-第5卷 调试和确认，第一版，2001年3月

ü ISO8573压缩空气-第一部分：污染物和纯度级别，2010年4月

ü ISPE GAMP 5-遵从GxP计算机化系统监管的风险管理方法

ü ICH Q9：质量风险管理，2005年11月

4.2. 设计文件

5. 验证组织及其职责

5.1. 验证组织机构

XX药业验证组织机构有验证领导小组、验证职能机构（质量保证室、质量控制室）和确认与验证工作小组组成，负责日常验证工作和新产品、新设备、新建车间、大型的技改项目中验证工作的组织和管理，组织机构图如下图见附件01

5.2. 具体验证组织职责

表1-验证委员会及相关部门职责

5.3. 供应商职责

为项目的顺利完成，供应商将参与调试和验证工作。调试和验证工作将在XX药业的监督下完成。

ü 编写设备验证方案

ü 设备的调试和验证的实施

ü 提供验证的支持

ü 设备的培训

5.4. 验证咨询公司

验证服务公司--按照合同要求完成实施和/或指导工作

5.5. 验证职责矩阵

表2-验证职责矩阵

6. 缩略语

在下面的表格中规定了本文件中使用的缩略语。

7. 系统描述

7.1. 现场描述

该原料药生产车间为X层建筑，车间长XXm，宽XXm，层高XXm，车间占地面积XXX m2，其中洁净区面积XX m2。

7.2. 产品信息

7.2.1. 产品描述

该生产车间设计分装产品包括XXX，具体规格和产量见下表。

表3 产品列表

7.2.2. 工艺过程简述

青霉素原料药生产工艺简述：产品制备，流程等描述

附上车间相关产品的工艺流程图

7.3. 厂房设施描述

7.3.1. 洁净室分级及其分区思路

原料药生产车间按照工艺操作流程进行了划分，以符合GMP的要求。根据工艺要求的不同，将各区域分隔成不同洁净级别并设置不同进入通道。不同洁净级别的区域之间通过设置气锁进行分隔以防止交叉污染。

车间按照GMP要求划分为不同级别，下表为主要生产区域的级别说明：

表4 洁净区域划分及相关功能

7.3.2. 人流、物流

生产工艺流的设计可有效隔离不同洁净区域的人流、物流以维持洁净的条件。在“人流、物流、废弃物流平面布置图”中显示出了每个洁净区域的人物流进出流程，具体可以参见图纸。

7.3.3. 生产设备

原料药生产车间的主要生产设备有超声波洗瓶机、隧道灭菌烘箱、分装机、轧盖机、胶塞清洗机、铝盖清洗机、贴标机以及灭菌设备等；另外还包括车间的一些标准化生产用的辅助设备。生产设备信息详见设备一览表。将根据对产品质量的影响性和关键性确定设备的确认范围和程度。

7.4. 公用工程描述

公用工程将根据其系统影响评估的结果进行调试和/或确认。

7.4.1. 饮用水系统

饮用水由市政管网提供，通过自动供水设备提供至车间，饮用水被用作纯化水系统的原水。冷冻水、冷却水系统、消防系统、工作服洗衣设施和办公室区域供水。

7.4.2. 冷媒系统

厂区公用系统提供 XX℃冷媒，主要用于空调系统的降温。

7.4.3. 纯化水系统

纯化水系统有X套纯化水机、X套纯化水储罐和分配系统组成。纯化水通过车间制水岗位制备纯化水给各使用点供水。

纯化水制备系统由原水罐、活性炭过滤器、精密过滤器、双级反渗透等部分组成，通过储罐进入分配系统循环使用。系统采用可编程逻辑控制器(PLC)完成电气和仪表部分的自动控制。在回路安装有换热器，用以巴氏消毒。电导率和流量均在线监测。

纯化水主要用于制备注射用水、西林瓶的清洗、工艺设备清洁以及工艺用水。

纯化水的质量应符合现行中国药典2010年版纯化水项目下的规定要求

7.4.4. 注射用水

注射用水系统主要由X套多效蒸馏水机、X台储罐和分配系统构成，通过专用储罐将注射用水分配至每一使用点。

多效蒸馏水机是以纯化水为原料水，以工业蒸汽为热源，从原料水中蒸馏得到的产品。注射用水系统通过其自己的本地HMI和PLC进行控制，在70°C以上保温循环。通过不低于121°C过热水对整个注射用水系统进行定期灭菌。根据工艺用点的要求，通过换热器将注射用水供应至生产工艺用点。使蒸馏水机在一个稳定的、设定的压力下运行，同时实现与原料水的相应匹配。电导率、流速均在线监测。

注射用水系统主要用于西林瓶的清洗、工艺设备清洁以及工艺用水。

注射用水质量应符合中国药典2010年版注射用水项目下的规定。

7.4.5. 纯蒸汽系统

纯蒸汽由车间的纯蒸汽发生器制备，提供给车间用于湿热灭菌以及管道消毒灭菌。

纯蒸汽其冷凝水水质应符合中国药典2010年版注射用水项目下的规定。

7.4.6. 压缩空气系统

压缩空气来自厂区压缩空气制备站，分配至本车间用于洗瓶、洗胶塞、铝盖以及用于蒸汽灭菌柜的门封。

7.4.7. 真空系统

车间有3台真空泵，通过管路分别用于灌装加塞机、轧盖除尘以及包装贴签等使用。

7.4.8. 工业蒸汽系统

厂区内设置单独的锅炉房，制备工业蒸汽用于制备注射用水和空调系统升温等。

7.4.9. 空调系统

车间共有XX套空调系统，其中包括XX套洁净空调系统和XX套舒适性空调。

7.5. 仓储系统描述

如有请填写相关信息，没有则去掉

7.1 

7.6. 计算机化系统

7.6.1. 空调自控系统

生产车间空调系统根据回风管或排风管上温度传感器的温度信号，控制表冷盘管或加热盘管上电动阀开度，调节冷热水量，保证室内温度达到设定值；根据回风管或排风管上的相对湿度的湿度信号，控制表冷盘管或蒸汽加湿器上电动阀开度，调节冷水量、蒸汽加湿量，保证室内湿度达到设定值。根据变风量阀自带的就地微压计信号调节回风管或排风管上变风量阀的风量，保证室内压力达到设定值。

7.6.2. 在线粒子监测系统（PMS）

对关键操作区域的粒子进行实时监测，系统产生的数据将作为产品放行数据的一部分。

7.7. 清洁和灭菌

7.7.1. 工艺设备清洁和灭菌

将采用手工清洁和/或CIP的方式对工艺设备进行清洁。

铝盖清洗机和胶塞清洗机可以实现CIP，均为自带CIP，生产中使用的工器具及其他工艺设备采用离线清洗的方式。

生产中使用的工器具采用湿热灭菌的方式进行离线灭菌。

7.7.2. 洁净区的清洁和消毒

洁净区按照规定的时间间隔进行清洁和消毒。

洁净区按照规定的时间间隔进行清洁和消毒，洁净区表面轮换使用不同的消毒剂以防止出现微生物耐受的情况，原料药生产车间的主要消毒剂为75%乙醇和0.5%新洁尔灭。

洁净区空间的灭菌/消毒采用甲醛熏蒸和臭氧消毒相结合的方式。

7.7.3. 溶媒回收

通过蒸馏回收母液，回收母液经检测合格方可用于产品生产。

7.7.4. 生产废弃物处理

生产废水通过废水处理站处理后达到园区市政污水管网可以接纳的排放标准（COD320mmg/L ，其他指标满足新版合成药生产Ⅱ级标准），再排入厂区外的市政污水管网；废渣（废催化剂、反应或蒸馏残渣、废有机溶剂、废包装材料、办公垃圾以及污水处理站污泥等）经过集中收集后焚烧处理或综合回收利用；废气（生产设备排气以及燃煤锅炉废气）经过相应处理后排放。

8. 验证策略

验证策略将满足中国《药品生产质量管理规范（2010修订）》及其附录的要求，验证策略综合了良好的工程管理规范（GEP）和GMP，即有些调试活动将作为确认的一部分。在整个验证周期中采用风险评估的方法，使有关要素能够得到有效控制。

根据系统特点，将验证策略分为两类：

ü 生产设备/系统（含厂房设施、公用系统、工艺设备、生产用仪器和辅助设备等）

ü 计算机化系统

车间部分设备在整个验证周期中始终采用风险管理的方法，使关键要素能够得到有效控制。

系统完成确认，并完成相关的分析方法验证或确认、相关程序验证后，进行工艺验证和清洁验证。

验证活动按照验证周期的顺序进行，整体验证策略见图1。

14. 

8.1. 用户需求 

8.1.1. 用户需求说明（URS）

用户需求说明（URS）是用户对新建厂房、设备、仪器、公用工程和系统功能、操作能力和标准适用性的需求说明，是用户对该设备/系统的具体输出要求的详尽描述，是设备/系统的设计依据，决定了设备/系统的性能，URS构成了系统验收的基础。URS中所含要求和详细程度应与风险、复杂性和新颖性的程度相符，应能够按照要求充分支持后续的风险分析、技术说明、配置/设计和确认。对于已经商业销售的而且风险较低的系统，这种要求可以并入采购文件之中，即不要求编写单独的URS文件。通常在概念设计时就可以开始编写URS初稿，初稿不一定是完善的，它会随着项目不同阶段，会有新的要求出现，如对系统理解程度的深入、基于对供应商提供的设计说明、设备调查或设计等，这就需要对URS进行更新并最终完成。这些文件通常由使用部门编写，并由工程、QA等相关部门审批。

URS是对设备、系统验收的基础，在设备、系统确认过程中应对URS的要求进行确认，在报告中应做出测试结果是否满足URS要求的结论。

8.1.1.1. URS编制依据

工艺质量风险评估作为URS的编制基础，其编写依据包括但不局限于如下内容：

Ø 质量方针技术策略

Ø 产品类型

Ø 生产工艺

Ø 设备技术说明

Ø 企业商业计划

Ø 环境和支持系统

Ø 设备调查或设计

URS基本内容：

Ø 预计的生产产品和范围

Ø 批量或批量范围的最大能力或限制性约束

Ø 工艺描述，流程图和估计的工艺时间

Ø 关键工艺参数的已知操作范围和公差

Ø 已知的操作约束条件或难点

Ø 相关材料和工艺的安全性信息

Ø 已知构造材料的相容性或不相容性（包括密封）

Ø 清洁方法，试剂和清洁限度

Ø 自动化方面的要求

Ø 关联的工艺条件

Ø 职业健康、安全要求

Ø  针对现场的要求（例如安装条件、能源供应、本地供应商，备品备件等。

8.2. 设计审核

GMP设计审核是项目设计的GMP合规性进行的审核，在项目设计的不同阶段（概念设计、基础设计、详细设计），均可以进行GMP设计审核，证明厂房设计符合GMP相关要求和用户需求。

8.3. 生产设备和系统确认

生产设备和系统包括无菌原料药车间的工艺设备、辅助设备、公用设施。

8.3.1. 系统影响性评估

应对所有生产设备和系统进行系统影响性评估，初步的系统影响性评估可在项目早期，在各系统数量和各个系统的范围确定以后进行，并在详细设计阶段进行更新。系统影响性评估需要使用部门、QA、工程等部门的参与。

根据对产品质量的影响程度将厂房、设备、系统分为三类，即直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。

· 直接影响系统：对产品质量有直接影响的系统。

· 间接影响系统：系统将不会对产品质量有直接影响，但是通常会对直接影响系统提供支持。

· 无影响系统：系统将不会对产品质量有任何直接的或间接的影响。

以下提供了系统影响性判断的一般标准： 

· 系统是否直接影响关键工艺参数或关键质量属性？

· 系统是否与产品或工艺流直接接触 ，并对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？

· 系统是否提供辅料或用于生产某一成分或溶剂，而这些物质的质量（或其缺失）可能对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？

· 系统是否用于清洁、消毒或灭菌，并且系统故障可能导致清洁、消毒或灭菌的失败，从而给患者带来风险？

· 系统是否通过提供一个合格的环境（如：氮气层，密闭工艺，灌装区暴露的空气质量，温湿度的维护，当这些参数为产品CPP的一部分时） 来控制与患者相关的风险？

· 系统是否产生，处理或存储用于产品放行或拒收的数据，关键工艺参数，或21 CFR Part 11和EU GMP Vol. 4, Annex 11中相关的电子记录？

· 系统是否提供容器密封或产品保护，如失败将会给患者带来风险或导致产品质量下降？

· 系统是否提供产品识别信息（如：批号，有效期，防伪标志）？ 

· 系统是否对产品质量没有直接影响，但是支持直接影响系统？

如前面1-8的问题中任何一个的答案为“是”，系统即为具有直接影响的系统。若1-8的问题中所有的问题的答案均是“否”，则回答第9个问题，若问题9的答案是“是”，则系统归类为“间接影响”系统。若1-9的问题所有答案均为“否”，则系统归类为“无影响”系统。

对产品质量具有直接影响的系统除了需要遵循良好的工程质量管理规范（GEP）进行设计之外，还需要进行确认测试。间接影响系统和无影响系统只需要遵循GEP的要求进行设计、安装和调试。将根据系统影响评估结果编写验证矩阵，初步确定每个系统所需要的调试/确认/验证活动。

8.3.2. 部件关键性评估

在SIA后，需要进一步对直接影响系统进行部件关键性评估。通常只对“直接影响系统”的部件进行部件的关键性评估。直接影响系统包含关键部件和非关键部件，而间接影响或无影响系统仅包含非关键部件。关键部件必须在验证中进行确认。关键部件评估也对维护和校准计划的制定提供了参考，对于车间的一些标准化的仪器和辅助设备，鉴于其特殊性，不必进行CCA。

部件关键性评估将根据功能和部件对产品的影响来评估其GMP关键程度，以产品的5个质量参数为基础（功效、特性、安全、纯度、质量）。系统的部件将被分类，每个部件按照设定的标准进行判断，确定为关键或非关键。以下七个问题中只要有一个问题的答案是“是”，就将该功能/部件归类为关键的功能/部件。

· 部件是否用于证明符合所注册工艺的规定？

· 功能/部件是否用于控制一个关键工艺参数？

· 功能/部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响？

· 从功能/部件获取的信息是否被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？

· 部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？

· 功能/部件是否用于获得、维护、测量或控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？

· 功能/部件是否用于创建或保持某种系统的关键状态？

在判断出关键部件/功能后，再使用失效模式影响分析（FMEA）对关键部件/功能继续进行风险评估，确定部件/功能所有潜在风险或薄弱环节对产品质量的影响，明确其在整个系统中的风险程度，并建议控制措施降低其风险。

部件关键性评估只是风险评估的一种工具，不限制使用其他的方法对设备/系统进行风险评估，但该方法应得到QA的批准。此外，依据部件关键性评估的结果将对验证矩阵的结果进行更新。

8.3.3. 设计确认

设计确认是“通过有文件记录的方式证明厂房、系统和设备设计适用于其预期用途”，只适用于新的设备/系统。

设计确认将是一项在整个设计阶段持续进行的过程，以保证所有与设备/系统的具体项目相关的设计文件（例如P&ID、布局图、功能说明等）均符合中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，并能够满足URS要求。在设计确认前，首先应针对需求进行风险分类，根据分类的结果，选择基于科学、风险和工艺关键的需求进行设计确认。

设计确认只适用于“直接影响系统”，设计确认的内容和深度依据系统的复杂性和新颖程度而所有不同，但基本可按照URS和设备/系统供应商所提供的设计文件进行比较的方式进行。商业化生产的标准设备仪器，无需进行设计确认。

供应商应针对复杂系统和对产品质量有关键影响的系统提供功能说明和设计说明文件，通过XX药业采购合同提出要求。功能说明主要描述厂房、设备和系统的详细功能和接受标准，设计说明文件描述厂房、设备/系统是如何建造的，大部分情况设计说明会包含在功能说明中。对验证的设计也是设计的一部分。设备/系统详细的技术信息构成未来IQ/OQ所需要核实的内容。大多数设备的设计文件都是针对型号编写的，为了清晰完整的表示所有的用户需求已被相应的功能设计所满足，可要求供应商采用可追溯URS的方式编制设计文件。直接影响系统的功能说明和设计说明应经过XX药业的审批

8.2.5.1 设计确认内容

设计确认主要考虑以下几个方面：

Ø 设备/系统的用途

Ø 法规要求（法律，规章，标准）

Ø 设计要求

Ø 安装要求

Ø 性能数据

Ø 用于控制，调节和测量的装置

Ø 维护，清洁和保养要求

Ø 设备/设施功能性的证据，例如：在设施制造商现场进行的试运行记录（最终验收文件）

Ø 相关文件的要求

Ø 客户服务

Ø 按照合同的约定，必要的追加和更改

8.3.4. 调试
调试是良好的工程管理规范（GEP）的一部分，调试不属于GMP范畴，对任何系统都适用。是用一个良好的有计划、有文件和有管理的工程方法去启用厂房设施、系统和设备，交给最终使用者，并使其在一个符合设计要求和客户期望的、安全的、且功能齐全的环境中进行操作。

调试一般由供应商进行，供应商应按照已经批准的调试方案对设备进行调试。对于直接影响系统的调试，应有XX药业的QA和验证人员参与。

8.3.4.1. 成套的设备

对于成套的设备，工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）是调试阶段的主要活动。FAT/SAT包含方案和报告，测试应按照各系统已经批准的方案执行。哪些系统要进行FAT/SAT应通过系统GMP关键程度、对产品质量的影响程度以及合同规定来判断。

在可能的条件下，应当充分利用设备交付到现场前的检查和测试的机会，这样可以使设备能更快捷和更有效的方式来补救发现的问题，避免以后在现场发现问题而导致的进度延误。此外，对于IQ/OQ中一些无法检查的项目，需要安排在FAT中进行。重要设备的FAT将在供应商现场，与XX药业的人员一起进行测试，发货前应纠正FAT中的尾项。

SAT将在生产现场执行，将提供用于确认的基础。

尽可能的由XX药业的人员参与到FAT和SAT工作中，这为员工提供了培训的机会，以便使人员能够熟悉设备，进行SOP的编制等。

8.3.4.2. 现场整合的工程系统

系统包含多套设备及其调试，其复杂的是将成套设备与现场装配系统整合。成套设备的调试可以视为现场整合工程系统的子系统，将对现场整合的工程系统进行整体的联动调试。

调试的主要内容：

Ø 供应商文档

Ø 安装检查&文档

Ø 启动&验收测试

Ø 校准

Ø 管理&调整

Ø 确认的支持活动

Ø 交付文件包

调试中供应商的交付文件包一般包括但不限于如下文件：

Ø 工程说明文件

Ø 硬件和软件设计说明

Ø 采购文件

Ø 图纸，如P&ID、电气图、总图

Ø 设备手册和技术数据单

Ø 焊接文件

Ø 校准证书

Ø 由供应商所进行的测试

Ø 物料清单

8.3.5. 校准

任何新的关键仪表都将进行校准，并有相关的校准证书。在整个验证中，关键的仪表将包含在项目校准计划中，以保证在生产过程中连续稳定。

有不受安装影响的仪器仪表将在出厂时校准并运送到客户现场，其带有校准证书（溯源为中国国家计量基准）。其它的仪器仪表将在现场使用计量标准进行校准。

需要校准的仪器仪表分为如下三类：

8.3.5.1. 不受安装影响的仪器仪表

温度和压力变送器，需要校准证书（溯源为中国国家计量基准），确认仅为确认安装情况（是否有合适的配置、范围、计量单位、信号）和带有相关显示器或相关监督和控制站的信号定位。

8.3.5.2. 会受安装影响的仪器仪表

流量和液位变送器，不需要实验室校准。校准将在现场使用可溯源为中国国家计量标准的仪器进行校准，电导仪和pH计将在现场通过使用相关的指示器与标准溶液进行确认/校准。

8.3.5.3. 特殊仪器仪表

质量流量计、TOC 、UV探头和称重仪，其由相关的供应商进行，因为后者的仪器将受安装情况的影响，供应商将在现场进行工作。

8.3.6. 安装确认

安装确认(IQ)用于确认直接影响设备/系统已按照设计确认中或用户设定的规格标准和供应商说明进行安装。所有被评为“直接影响”的系统都应当进行安装确认。

在开始某一系统的IQ之前，系统的调试应已经完成，交付文件包文件已经经过审查，已经批准可进行IQ。

8.2.5.2 安装确认内容

IQ方案的执行将按照经过预先批准的、规定出测试方法和合格标准的方案进行。

安装确认测试一般包括下列检查：

· 文件和图纸检查：文件和图纸应适用于设备或系统。该检查应确认所需文件的有效性和竣工状态。

· 设备外观和铭牌的检查。

· 部件检查：对CCA或设备供应商的风险评估中评估出的关键部件进行检查。方案的编写者应检查相关性并在IQ方案的相关章节进行确认。该检查将核实与IQ有关的关于部件功能和特性与GMP符合性、与已批准的URS的符合性、与设计文件的符合性。

· 安装检查：该检查核实与设备特征有关的整个安装、与已批准的图纸的符合性、水平度、与公用工程的连接等。检查人员要熟悉安装规范，如系统的焊接、坡度，风管的制作、安装，一些设备的特殊要求，如安全防护要求等。

IQ的实际内容依赖于要确认的设备/系统的预期使用目的和复杂性。

8.2.5.3 可接受标准

通用的可接受标准列出如下，属于系统特定测试程序的可接受标准在实际的确认文件中列出：

· 所有的IQ工作将按照已批准的方案执行。

· 系统按照已批准的工程图纸和文件进行安装，这些包括但不仅限于以下项目：

Ø 管路和仪表图

Ø 设备安装标准

Ø 供应商设备手册

· 设备和过滤器应该清楚的写明供应商、型号、材料和其他关键的信息。

· 仪器应清楚的标识和写明关键的信息（标签号、生产厂家、名称、型号、量程、位置、关键程度）。

· 系统/设备部件的关键参数，例如材料、表面等，符合批准的设计文件和供应商文件。

· 设计在受压和真空状态下工作的设备应按照已批准的程序进行测试，测试记录必须保留。

· 所有卫生型的管道和设备应按照批准的程序进行钝化和清洗。

· 设备所连接的公用设施应按照设计正确的连接和标识。

· 供应商建议的备品备件清单应已有。

· 供应商建议的预防性维修应该有文件记录。

在IQ方案的最后部分，应填写可接受的表格，并编制IQ报告，以确认在运行确认工作之前，安装确认工作已完成并得到批准。

8.3.7. 运行确认

运行确认(OQ)应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认是确认和记录系统的功能达到设计的要求，确认活动将在系统的最小和最大运行参数下（例如产量、速度、容量）进行。所有被评为“直接影响”的系统都应当进行运行确认。

在开始某一系统的OQ之前，该系统的IQ已经完成，IQ报告已经经过审查，已经批准可以进行OQ。

8.3.7.1. 运行确认的内容

OQ方案的执行将按照经过预先批准的、规定出测试方法和合格标准的方案进行。

每个OQ方案中均包括多项测试，但是其主要功能都是围绕系统/设备的功能性来进行的，包括：

· 输入输出测试

· 登录确认

· 界面导航确认

· 报警联锁确认

· 故障排除功能模拟测试

· 基本功能确认，如单机运行

· 工艺功能测试，如加热、搅拌

· 辅助功能测试，如电子记录，程序设置

· 确认最高与最低的运行限度，和/或“最坏情况”条件的测试。

· SOP签批：运行确认完成之前，维护计划、标准操作与清洁规程，操作人员培训及预防性维护要求应最终确定。

8.3.7.2. 可接受标准

通用的可接受标准列出如下，属于系统特定测试的可接受标准在实际的确认文件中列出：

· 所有的OQ工作按照已批准的方案执行。

· 仪器仪表按照批准的程序和使用可追溯为国家计量标准的参考标准进行校准。参考标准的校准证书的复印件应附到相应报告中。

· 应列出SOP、操作说明书、关键仪表的校准，设备清洁和维护、人员培训和更改控制，SOP应该已经批准，至少是草稿版。

· OQ 测试仪器应被校准过，相关的证书应可溯源国家计量标准，并将复印件附在相应的报告中。

· 在确认关键输入/输出的过程中，出现在监控器上的信息必须是与仪器状态一致的。

· 检查控制回路的关键参数符合要求。

· 系统报警和联锁应当按照设计标准运行。

· 系统所用的公用设施应当在规定范围以内（温度、压力、流量）可用。

所有关键运行参数和功能测试均将符合方案中所规定的预先确定的标准。

在每一运行确认方案的最后部分，应当写可接受表格，并编制OQ报告，从而确认在进行性能确认工作之前运行确认工作已经完成并得到批准。

8.3.8. 性能确认

性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。如果一个设备/系统被定义为直接影响，并且用于执行涉及能够影响到产品质量的具体工艺参数的某个工艺（例如灭菌程序），则将编写并执行性能确认（PQ），否则不需执行单独的PQ。PQ应当证明厂房设施、设备、系统在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。而只有要求通过性能数据来检查确认其正常操作的系统才将进行PQ。PQ将综合考虑规程、人员、物料、设备和工艺。

在开始某一具体系统的性能确认之前， OQ报告应已批准，相关系统的OQ已经成功完成而且已经批准可以进行下一阶段的工作。

8.3.8.1. 性能确认的内容

所有PQ测试均将遵循经过预先批准的、明确规定了测试方法和合格标准的方案进行，方案中应充分考虑系统验收的要求（如URS）。

PQ将对设备和系统的性能进行挑战。PQ测试将主要涉及工艺相关的关键工艺参数，如清洁挑战测试和可能会受到季节性变化影响的连续监控的洁净公用工程等。将从有关的SOP中所获得的生产工艺的关键工艺参数（例如清洗时间和温度等），并在方案中列出其项目和合格范围。将针对有这些性能特性的系统进行PQ测试。

8.3.8.2. 性能确认的可接受标准

通用的可接受标准列出如下，属于系统特定测试程序的可接受标准在实际的确认文件中列出：

· 所有的PQ 工作按照已批准的方案执行；

· PQ 测试仪器/设备应得到校准，相关的证书应可溯源为国家计量标准，并将复印件附在相应的报告中；

· 所有对测试系统有影响的周围的设备应得到确认，并处于正常的运行状态；

· 系统所用的公用设施应在标准范围内（温度、压力、流量）；

· 所有在方案中写明的测试用的分析方法应有详细说明，并应指明相关文件的存储地点；

· PQ应收集所有有用的信息和数据，以确定参数的警戒限和纠偏限。

8.3.8.3. 特定系统的PQ方法

灭菌和除热原工艺设备必须按照SOP规定的装载至少进行三次连续成功的验证，需要使用生物指示剂（BI）和内毒素指示剂进行挑战，并进行热分布、热穿透测试。

对在线清洁、消毒工艺至少要进行三次连续运行。

对洁净气体进行五天连续的取样检测。

WFI和PW系统的性能确认将分三个阶段进行：

· 第1阶段：包含一个为期2~4周（具体由验证方案规定）的密切监控期，在此期间，系统需要持续运行而不能出现故障或性能偏差；

· 第2阶段：包括进一步的为期2~4周（具体由验证方案规定）的密切监控期，测试要求与阶段1相同。在此期间，所有操作都要符合相关SOP。阶段2需要证明既有范围内的持续不间断运行和当按照相应的SOP操作后，系统能持续生产和分配符合质量要求的水。阶段1和2成功结束后，编制一份报告，水系统将被准予投入使用；

· 第3阶段：根据已批准的SOP对水系统进行日常监控。测试持续1年，从而证明长期的可靠性能，确保评估季节变更的影响。

纯蒸汽的测试要求与WFI基本相同，但运行参数主要为热源蒸汽供给压力、纯蒸汽供给压力、纯蒸汽电导率和纯蒸汽压力波动。冷凝液的可接受标准要符合中国药典对WFI的规定。此外纯蒸汽的质量还要符合有关质量标准的要求，同时在确认中使用专业的仪器进行检测。

某一洁净环境的环境取样计划应根据洁净级别和风险评估等确定具体的取样位置、所需取样的种类、取样频率、所要求取样量（例如所需气样的体积）。洁净室的性能确认将分三个阶段进行：

· 第1阶段：静态PQ—检查确认洁净室受控环境在静态条件下能够持续符合已确定的要求。 

静态性能确认包括在厂房清洁和消毒之后对每个受控房间和表面连续测试；

成功完成静态PQ之后，将证明厂房的空调系统的工程设计及安装能够对洁净室环境进行正确的保护。

· 第2阶段：动态PQ — 检查确认洁净室受控环境在动态（实际或模拟）条件下能够符合已确定的要求；

将在动态条件下对受控环境区域进行连续监控。这些条件将能够代表实际生产工艺情况，包括清洁和消毒，并可以与生产区域的工艺研究同时进行。在PQ期间可以确定工艺区所允许进入的最大人员数；

空调系统干预：在动态PQ期间，将对每个空调系统进行干预。 这种干预测试将包括对控制洁净区的每个HVAC系统进行日常环境监测。将把空调机组关闭一定的时间以对HVAC单元进行固定的环境监测。在HVAC返回运行状态之后约一定时间之后恢复常规测试。

· 第3阶段： 将进行12个月的厂房环境监测。取样位置和频率将按照日常生产情况执行。HVAC的PQ第3阶段将证明其对季节性变化和消毒剂轮换具有充分的控制。第3阶段可与生产操作同时进行；

应根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。此外，在空调系统性能确认的方案中应该包含其控制与监测系统的性能确认。对于建筑部件，不需要特别的性能确认，可以将其作为空调系统的一部分来执行。

对温度有要求的厂房设施：

· 房间在负载情况下，根据最差情况和几何分布原则编制布点图，在一定监测期内，所有温度探头所显示的温度均应符合规定；

· 开门时间：要考虑开门时间对该房间温度的影响；

· 房间的保温性能：关闭电源后，测量温度变化情况；

房间的温湿度会由于季节的变化使其性能受到影响，因此在完成房间的PQ后，应对房间的温湿度持续监控一年，并对一年的数据进行分析，以确认随着季节的更替，房间仍能满足产品储存的要求，不会对产品质量造成影响。

8.3.9. 合并确认

对于构造简单以及功能较少的设备和系统，可以采用合并的安装和运行确认方案来进行安装确认检查和运行确认测试（I/OQ）。同样地，运行确认测试和性能确认测试（O/PQ）也可以合并在一个方案中。在能够对影响产品质量的所有方面进行充分确认的同时尽可能的精简文件。如简单的储罐，可以将I/OQ合并。

8.4. 计算机化系统验证

计算机化系统分为整合在设施设备中的计算机化系统与独立的计算机化系统。整合在设施设备中的计算机化系统将与相关设备一同进行验证，不要求进行单独的计算机化系统验证。独立的计算机化系统将基于风险，依据GAMP5定义的可增减的生命周期V-模型，进行供应商评估审计，编写相关计划、规范、实施、验证及放行文件和SOP，实施相关确认及测试活动，完成验证总结报告及操作维护手册以及提供必要的培训等。验证文件和报告应包括生命周期中的各个相关的步骤。供应商应能够证明他们的标准、方案、可接受标准、流程和记录是基于风险评估进行的。验证文件同时包括变更控制的记录（如果适用）和在验证过程中发现的任何偏差的报告。具体流程及策略介绍如下：

图9-计算机化系统V模型

按照如下流程进行评估和验证：

· 确认计算机化系统（由系统清单和网络结构图得到独立的计算机化系统）；

· 系统影响评估得出受GXP监管的计算机化系统（初步风险评估，定出需验证范围）；

· 确定系统对患者安全、产品质量和数据完整性影响（功能性风险评估确定系统影响性）；

· 通过基于风险评估的结果确定所采用的生命周期（可增减的生命周期活动）；

· 依据上述既定的生命周期实施计算机化系统的验证（验证的具体实施）。

8.4.1. 计划阶段

8.4.1.1. URS

由系统使用部门对每个计算机化系统编制URS。URS应基于文件化的风险评估和GMP影响描述计算机系统需要的功能，它需要清晰而准确的定义出系统所有预期需要实现的功能，是供应商编写功能说明（FS）的基础。

8.4.1.2. 系统影响性评估

根据8.3.1的方法对计算机化系统进行系统影响性评估，对于直接影响的计算机化系统，应进行计算机化系统的验证。

8.4.1.3. GAMP5软件分类

按照GAMP5，将软件分为4类，如下表。对于GAMP5第5类软件产品，在SDS中还必须包括软件模块说明（SMS）。

8.4.1.4. 供应商评估

对于有直接影响的计算机化系统，应保证供应商质量系统的开发、建造、供应、支持和维护处于受控状态。为了降低风险，应评估供应商的能力是否能满足要求，对供应商进行评估。供应商评估要基于系统复杂性和供应商质量体系的完整性，并且最终由质量部门批准。

8.4.1.5. 质量及项目计划

供应商编制质量及项目计划（QPP）并由XX药业批准，它是一个界定了项目的生命周期、规定出了为了满足用户质量需求所提议采取的方法、使各项工作符合控制规程要求的文件。

8.4.2. 规范阶段

FS规定将如何来满足用户需求说明中所规定的客户功能要求。此文件将由供应商编写，并由用户审核批准。它是供应商对URS的一个在功能和技术上所做的响应，也是工厂验收测试（FAT）的主要基础。

硬件设计说明(HDS)是一份设计文件，用于说明在功能说明定义出具体功能要求后，依据要求应如何配置硬件、配置哪些硬件以及这些硬件将如何去满足功能要求。它应由供应商编写，并由用户审核批准。一般是在完成功能说明之后编写。它是FAT中硬件测试的基础。软件设计说明(SDS)是一份设计文件，用于说明在功能说明定义出具体功能要求后，依据要求应如何配置软件、配置哪些软件以及这些软件将如何去满足功能要求。它应由供应商编写。由用户审核批准。一般是在FS被批准之后、HDS编写之后或与HDS同时编写。它是FAT中软件测试的基础

供应商编制质量及项目计划（QPP）并由XX药业批准，它是一个界定了项目的生命周期、规定出了为了满足用户质量需求所提议采取的方法、使各项工作符合控制规程要求的文件。

8.4.2.1. 功能性风险评估

通过系统影响性评估中收集的信息、相关的规范，并考虑项目方法、系统结构与系统组件的分类，识别对患者安全、产品质量与数据完整性产生影响的功能。通过考虑可能的危险及确定如何控制由这些危险引起的潜在危害对识别的功能进行评估，进一步分析危害的严重程度、发生的可能性及危害发生的可能性。之后应该基于评估的结果确定适当的控制措施。

8.4.2.2. 设计确认

按照8.3.3有关的要求执行，此外，对于计算机化系统验证，还有一些特殊规定：

对于第3类软件产品，通常不必进行设计确认。

对于第4类软件产品，用户设计确认应重点关注在配置行为。

对于第5类软件产品，设计确认应该在规范的各个细节层次上进行。比如，在FS和设计规范的各个层次上。

8.4.3. 配置和/或编程阶段

供应商基于HDS采购硬件并进行系统硬件建造；基于SDS采购软件并进行软件配置和/或编程工作，最终完成系统集成。

8.4.4. 确认阶段

整体确认涉及以下几个阶段：

· 源代码审核（SCR）：它只适用于属于GAMP5类别5的软件。它是在设计完成后、系统开始测试之前进行的，用以证明设计者始终如一且正确地应用了编程标准，代码是遵循设计说明而编写的一个查证和记录性文件。它由供应商来编写，可选择是否需用户进行审查和批准。

· 软件模块测试（SMT）：它只适用于属于GAMP5类别5的软件，它是在源代码回顾（SCR）完成后、系统软硬件集成之前进行的，用以确保单元/模块可以被整合到整个系统中而对软件组件所进行的独立测试。它由供应商来编写，可选择是否需用户进行审查和批准。软件模块说明(SMS)是模块测试的基础性文件。

· 工厂验收测试（FAT）：它是计算机化系统实施完成之后在供应商工厂进行的。它是作为供应商发货标准和依据的确认性文件。需要客户进行审核和批准。一般在工厂验收测试之前还会进行内部集成测试。二者在测试内容和项目上没有区别。它们的主要区别是内部集成测试是不需要客户见证的供应商内部行为，而工厂验收测试是客户到供应商现场进行见证的双方行为。

· 现场验收测试（SAT）：它是用以证明系统根据规定进行了安装、能够在其运行环境下正常工作、且与仪表及设备的界面符合规定的确认性文件。由供应商编写，XX药业批准，并在用户见证下进行。

· 安装和运行确认

此阶段包括编制并执行安装确认（IQ）和运行确认（OQ）方案，以针对已批准的功能需求说明和设计说明进行检查。

IQ一般包括如下工作：

Ø SAT尾项的确认

Ø 测试前确认（包括测试人员、测试设备、环境与公用工程确认、IQ方案的批准等）

Ø 参考文件检查

Ø 项目硬件检查

Ø 仪表校准检查

Ø 接线测试

Ø 通电测试

Ø 软件确认

Ø 网络测试 

Ø 输入输出回路测试

OQ一般包括如下工作：

Ø IQ测试偏差的确认

Ø 测试前确认（包括测试人员、测试设备、环境与公用工程确认、OQ方案的批准，IQ报告已经完成等）

Ø 参考文件检查

Ø SOP检查

Ø 人机界面测试

Ø 功能测试

Ø 通讯检查

Ø 系统访问权限测试

Ø 断电再恢复确认

Ø 通讯中断测试

Ø 审计跟踪功能确认

Ø 报警测试

Ø 数据存储和打印输出功能确认

Ø 系统安全（包括物理的和逻辑的）确认

Ø 应用程序及数据的备份与恢复

8.4.5. 报告阶段

放行是在系统放行可用于生产之前，检查确认系统已经符合此部分所规定XX药业的方针、规程、标准和承诺的过程。

在完成OQ之后，将编写并批准最终的验证总结报告，以建议系统的最终放行。计算机化系统验证报告应总结进行的活动、任何对计划的偏差、任何突出的纠正措施，同时应说明对系统预期用途的适用性。

参考GAMP5要求，应建立以文件形式记录需求与描述和设计组分之间的可追溯性、以及这些组分与相应测试之间的可追溯性的流程。保证在整个生命周期中用户需求应可追溯。它可以在项目生命周期中双向检查并追踪要求的处理情况。由供应商来编写，XX药业需审核和批准。

在可能的情况下，将根据用途把计算机化系统与其它系统集成为系统组。

清洁验证

清洁验证表明了与产品直接接触的设备、系统或设施的标准清洗程序能够保证活性成分和上一批产品可能的残留物或潜在的微生物污染在预先所规定的可接受范围内，防止出现能够对下一批次生产产品的安全性和质量带来交叉污染，证明了设备的清洗标准操作程序的适用性，同时也给生产带来了一定的指导意义。

8.5.1. 清洁验证风险评估

在清洁验证前应进行清洁验证的风险评估。通过对环境、方法（SOP、检测方法、取样方法）、取样位置、人员、设备、材料（如清洗剂、清洁工具）、取样回收率等进行评估，找到关键控制点，为清洁验证的编制提供依据。

8.5.2. 清洁验证的先决条件

· 在清洁验证前应完成清洁验证风险评估；

· 在清洁验证前，必须完成相关设备的覆盖试验以定义最差情况取样点；

· 在清洁验证前应该完成清洗研究测试。清洗后的污染物（包括降解物质，内毒素，工艺辅料和清洁剂）可接受水平将在清洗研究测试中研究和定义；

· 在清洁验证前，工艺设备以及CIP和COP系统的IQ和OQ 必须完成，因为在清洗中将执行相关的功能，例如搅拌、最小的流量、温度等等；

· 清洁验证前清洗公用工程的确认应该成功的完成，因为这些对于清洗的有效性有着很重要的影响；

· 在清洁验证前测试仪器将被确认和校准。在取样测试前，应该完成分析方法验证。

8.5.3. 验证方案和报告

清洁验证方案将按照已批准的设备清洗标准操作程序、产品的相关数据及工艺流程和实验室分析方法验证文件、清洁验证风险评估以及供应商提供的相关文件等进行起草。

验证方案将包括以下内容：

· 清洗验证中的具体的清洗方法/设备；

· 污染物的监测，例如，有机碳，微生物，清洗剂残留等等；

· 执行验证的职责；

· 最差情况条件，例如：清洗的设备的最大保留时间；

· 使用的测试（和测试方法）；

· 取样的位置，类型，大小和数量；

· 验证执行的次数（通常要求运行三次）；

· 活性成分残留、微生物水平和产品工艺残留的可接受水平，例如，工艺辅料，清洗剂和内毒素；

验证报告将包括下述内容：

· 设备取样点单独的测试程序；

· 通过棉签擦拭和冲淋结果评估总的污染物残留；

· 清洗方法的可接受声明；

· 推荐例行的工艺监督表。

8.5.4. 清洁验证的可接受标准

· 目视洁净：当完成一个清洗循环时所有的设备将进行目视检查。在清洗后的拆卸设备或部件中，没有肉眼可见的产品残留，设备应该保持干燥。检查过程中，可用灯照辅助检查；

· pH值：pH值的冲淋取样应取最后一遍冲淋水（通常为注射用水），检测pH值可以确定酸碱物质残留，pH值的可接受标准一般等同于同等条件下最后一遍冲淋水的水质标准；

· 电导率：冲淋取样的电导率将取清洗过程的最后一遍冲淋水，以检测无机物质，例如清洁剂的残留，基质，缓冲液，离子交换等等。电导率限度的建立水平等同于在特定的温度下的最后一遍冲淋水的水质标准；

· 活性成分残留

Ø 在计算残留目标的残留限度时，最低日治疗剂量标准和10ppm标准可用于药物活性成分的残留计算，使用最低日治疗剂量标准和10ppm标准计算活性成分的残留限度。比较两者的大小，选较小的值作为控制限度。

· 微生物限度

Ø 微生物限度主要指示微生物的污染。即使工艺设备在下一产品生产前已经进行在线消毒或蒸汽灭菌柜灭菌，仍然需要根据实际情况去评估预计建立的生物负载，从而确保后续的生产过程不会受到影响。微生物限度主要用于清洁设备的有效期和生物负载。对于设备微生物负载和清洁设备有效期的冲淋取样，微生物限度的可接受限度将等同于注射用水的合格限度。

· 内毒素限度

Ø 对于无菌产品，内毒素在相应的去除工序后即无有效的去除手段，因此最终产品中内毒素的总残留值是需要关注的问题。在这种情况下，内毒素在最后一遍冲淋水（通常为注射用水）中取样检测时，内毒素残留的限度将等同于注射用水的合格限度0.25EU/ml。

· 设备保留时间：对不同待清洁设备的放置时间以及设备在清洗后到再次使用的存放时间进行确认。

8.6. 无菌生产工艺模拟

XX为非最终灭菌无菌工艺生产，应采用模拟物料定期进行培养基工艺模拟试验确认工艺的无菌完整性，该模拟应在产品的工艺验证前完成。

模拟物料选用可以支持微生物生长的营养培养基或惰性物料，模拟试验前应完成培养基选择，如采用惰性物质，惰性介质加进培养基后，不应影响培养基的质量。

培养基工艺模拟试验将尽量涵盖工艺的完整过程，由于无菌原料药生产的特殊性，培养基工艺模拟试验使用液体培养基模拟，采用单元操作法，在三合一处将模拟物料一分为二，一部分物料经除菌过滤，培养滤芯，一部分进入后续生产模拟。

8.6.1. 模拟试验先决条件

· 已经完成了相关验证工作的最终批准（公用工程、工艺设备、洁净室、灭菌/消毒程序等）；

· 具有已批准的生产规程和环境监测规程；

· 具有已批准的厂房清洁/消毒规程、更衣规程、设备清洁/灭菌规程；

· 用于完成工艺模拟测试的分析方法已经经过充分的验证/确认；

· 培养条件能力已确认；

· 测试中所涉及到的所有人员都已经经过正确的培训；

· 工艺中所使用的所有包装部件均已经由质量部门放行；

· 所有洁净室均已经遵循规程进行了清洁和消毒；

· 所有工艺设备/部件均已经遵循规程进行了灭菌；

· 所有仪表均在有效期内；

· 已建立与该活动有关的全面的记录。

8.6.2. 无菌工艺模拟方法

无菌工艺模拟试验必须遵循规定了预先确定的合格标准并已经预先获得批准的方案进行。

培养基使用前应完成培养基的选择，主要包括溶解性、培养基灭菌工艺确认、无菌检查和灵敏度的检查，培养基的适用性检查可在培养基工艺模拟试验前或同时进行，结果判定空白对照应合格，加菌的培养基微生物应生长良好。

为保证在模拟试验后培养基的适用性仍符合要求，将随机选取已经完成14天培养的培养基样品，按照中国2010年药典要求进行阳性对照试验。

应在方案中记录下用于培养基工艺模拟试验的批量并注明其正当理由，以保证其足以进行有效的评估。常规生产批次量较小的无菌原料药应尽最大限度模拟实施大生产产品的批次量，常规生产批次量较大的无菌原料药，要考虑模拟大生产批次量的可行性和实际培养的可行性，模拟试验批次量可比商业化生产批次量小，需要能充分的与生产设备内表面接触并能充分模拟实际大生产的各种最差条件。

培养基工艺模拟试验研究将尽可能模拟常规生产工艺进行，并包含正常生产过程中可能出现的各种干扰情况。此外，还将对最差情况进行模拟。在模拟过程中尽量使工艺参数与实际情况一致，但为了使微生物生长良好，选择的工艺参数可以和实际情况不一致，如干燥过程的模拟，应保持室温，避免对可能产生的微生物有影响。

为证实过程操作在无菌工艺中的可接受性，将模拟正常生产过程可能对无菌保证水平有影响的所有操作，包括实际生产中的各种干扰，如取样、人员走动等；方案中也将包括一些人为的最差条件的设计，用以综合评估无菌工艺的无菌保证水平。最差条件是指工艺极限值的上限或下限，但不是指在超出工艺要求范围并可能造成工艺或生产失败的条件下进行，这种条件并非一定会导致工艺的失败。

选择最差条件时，应确认模拟物料是否能接触到实际生产工艺过程中所有无菌产品能接触到的表面，时间间隔是否具有可比性，如溶解过滤时间应不短于实际生产过程中使用的时间，将延长时间模拟最差条件，如果缩短时间来模拟，则需要说明/论证是否缩短时间后的条件可等同于生产工艺的最差条件。

培养基工艺模拟试验的模拟持续时间不少于常规生产工艺的时间。在某些情况下将延长工艺的保留时间以挑战最差情况。

首次验证每班次必须至少验证三个连续成功批次。

培养基工艺模拟试验可考虑设计的最差条件包括但不限于以下：

· 使用的原料、设备、器具等在灭菌后仍然放置在无菌工艺区，用于进行超出期限的挑战。

· 使用允许进入工艺区的最多人员数量。

· 延长设备灭菌后和模拟开始之间的时间间隔。

· 模拟的持续时间不少于常规生产工艺的时间，在某些情况下将延长工艺的保留时间以挑战最差情况。

· 在模拟测试中使用促生长的培养基或安慰剂而不是抑菌性物料。

培养基工艺模拟试验通常包含用于其执行的特定的活动和操作。相对于固定的日常工艺，这些增加的步骤将会引入更高的潜在的污染以及造成工艺模拟失败风险的增加。最差条件的选择可使用风险评估的工具，如危害分析和关键控制点（HACCP），失效模式影响分析（FEMA），故障树（FTA）等。

充分考虑工艺采用的是密闭系统还是开放系统，特别对于开放系统，其风险更大一些。

频次和数量：应在方案中记录下用于无菌工艺模拟的批量并注明其正当理由，以保证其足以保证有效的评估。

评估一个新的厂房或工艺，每班次应执行连续三次成功的培养基工艺模拟试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基工艺模拟试验。培养基工艺模拟试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

8.6.3. 工艺模拟的执行

每个无菌工艺模拟方案中均包括多项研究工作。但是其主要功能是围绕生产步骤的执行以及通过所采集的样品对生产步骤进行监控。

8.6.3.1. 规程的检查确认

将与所涉及的设备、工艺、人员以及工艺进行的时间一起对研究过程中的清洁、消毒和灭菌规程进行评价。模拟过程中将至少检查确认操作人员将遵循书面文件所规定来执行规程和批记录指令，即生产、厂房清洁和消毒、更衣、物料传递和消毒、设备清洁和灭菌等.

8.6.3.2. 关键保留时间的检查确认

将在方案中列出关键的保留时间，即灭菌部件、零件、设备、工艺的保留时间，并注明具体的挑战时间。在工艺模拟过程中，将对所列出的保留时间进行检查确认。

8.6.3.3. 样品的采集和评估

将采集分装好的容器并进行培养，以观察微生物生长情况。所有样品均需要根据研究要求进行标签标识并提供给实验室。将编写文件标识出所需分析的样品的来源（在设备上的位置、工艺阶段等）。所分装容器应在适宜的温度下培养14天。

8.6.4. 可接受标准

以最小原料药批次量及最大工艺模拟容器为基础（整个批装的成品容器数最少），用检出的微生物数来指示最差污染率，通常要求无菌原料药培养基模拟的合格标准为零污染。

8.7. 工艺验证

工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺能够始终如一地生产出优质产品的科学证据。

8.7.1. 工艺验证风险评估

在工艺验证前进行工艺风险评估，工艺风险评估是通过系统化、积极主动和预防性的方法用以确保产品的质量、可靠性和安全性。本工艺风险评估将使用ICH Q9推荐的工具进行风险评估，找出关键操作工艺和操作中的可能影响，其报告将附于工艺验证报告中。

工艺风险评估首先识别需要验证的工艺、工艺的范围，对生产工艺中各个操作单元进行危害分析，识别出各个操作单元的危害及应该进行控制的危害，据风险的程度制定和实施各种改进和补偿措施，以减少风险。在所有纠正措施实施完成后，对采取的措施进行再次评估，以确定风险是否可控，并在完成整个评估后通过培训分享已知的风险。

通过风险分析过程，整个工艺过程的风险将会被确定。从而为工艺验证的程度和范围的确定提供依据。

8.7.2.   文件编写

编写单独的工艺验证方案来描述将在工艺验证研究过程执行的工作流程。在完成工艺验证之后，编写一份包含在该项具体验证研究过程中所收集的所有数据的工艺验证总结报告。

8.7.3. 关键质量属性和关键工艺参数

应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。

8.7.4. 工艺验证先决条件

在开始执行工艺验证之前，应满足如下要求：

· 将在工艺验证中使用的厂房设施、系统和设备已经经过验证；

· 所有用于完成工艺验证的分析方法已经经过充分的验证或检查确认；

· 通过工艺风险评估已经确定工艺中的风险；

· 在开始进行工艺验证测试样品取样之前，将用于工艺验证的所有实验室设备和仪表均已经经过了充分的确认或校准；

· 将参与工艺验证研究执行的所有相关部门人员的培训已经完成；

· 已经有与厂房、公用工程及其它系统和设备相关的可用的并已批准的操作SOP；

· 工艺已确定，工艺规程已签批；

· 已经有与工艺相关的可用、已批准版空白批记录；

· 研究中所用的所有原材料均必须由质量部门批准；

· 所有工艺设备和洁净区均根据规程进行了清洁和消毒；

· 所有仪表均在校准有效期内。

8.7.5. 工艺验证方法

如果进行了工艺评估批，应在生产验证批之前完成：

· 所有验证测试均将遵循经过预先批准的、明确规定了测试方法和合格标准的方案进行；

· 所有验证测试均将按预期商业批量进行，对各个阶段和成品进行大量的测试；

· 必须在方案中规定出取样计划，用以确定出了样品数、取样地点、方法和样品量；

· 必须在方案中规定出测试计划，用以确定测试方法编号和测试内容；

· 必须在方案中规定出关键工艺参数的监控和记录频率；

· 必须在方案中规定出对工艺风险评估出的控制措施和纠正措施进行审核；

· 必须在方案中确认规程中规定的物料在设备中的时间限度；

· 必须至少验证三个连续成功批次。

8.7.6. 验证执行

每个验证方案中均包括多项验证工作。但是其主要功能是围绕生产步骤的执行以及通过所采集的样品对生产步骤进行监控。

· 规程的检查确认

将与执行工艺的操作人员一起在验证研究过程中对所使用的生产规程进行评价。验证将至少检查确认如下内容：

Ø 生产工艺规程和操作规程可以对所要求的工作进行充分描述；

Ø 操作人员是按书面规程规定进行操作的；

Ø 有关完成工艺验证的文件足以提供所要求的所有信息。

· 关键工艺参数(CPP)的确认

Ø 将在方案中列出生产工艺的关键工艺参数并列出其合格范围或容差。在工艺验证过程中，将对所列出的CPP进行检查确认。

· 样品的采集和评估

Ø 将根据取样规程的要求采集样品并根据已经验证或确认的分析方法对其进行分析。 所有样品均需要根据实验室样品标识规程标识上验证研究所要求的标签，并提供给实验室。将编写文件用以标识出所需分析的样品的来源。

8.7.7. 接受标准

· 所有工艺验证均应按照批准的方案进行。

· 所有相关原始数据结果和文件证明应该可追溯和可用。

· 所有的关键质量属性和关键工艺参数检测/监测结果符合可接受标准。

· 所有的工艺风险评估中评估的关键控制点的检测/监测结果符合可接受标准。

· 所有的变更均按照变更控制管理规程进行修订。

· 工艺验证将至少连续生产三批成功的产品，以证明工艺过程的可靠性和重现性，验证批次的数量应能够保证统计学置信区间的需要，在验证过程中将尽可能多点高频率取样，以获得足够多的信息支持验证结论。

8.8. 辅助程序的验证

8.8.1. 在线消毒

在线消毒主要涉及系统和管路的消毒，消毒的方式根据系统不同可分别采用纯蒸汽消毒，巴氏消毒等。无论采用何种方式，均应对消毒的效果进行相应的验证。该验证可以单独进行，亦可整合在系统的性能确认过程中。

8.8.2. 洁净区的清洁和消毒

消毒剂的消毒效力验证在洁净区消毒效果验证前进行，以确认消毒剂对不同消毒对象（环境、产品和工艺）的有效性，以及确定消毒剂的有效期。将通过实验室考察部分和现场考察部分分别进行验证。实验室考察部分主要包含消毒剂最佳消毒杀菌效果时间确认（根据消毒剂与消毒环境或表面的不同的接触时间判断消毒剂最佳接触消毒杀菌时间）、通过中和剂效力（为不同的消毒剂效力测试选择合适的中和剂，并确认中和剂以及中和剂与消毒剂的中和产物对挑战菌种生长无不良影响）、定量悬浮实验（消毒剂与菌液混合）和表面实验法（擦拭消毒）确定消毒剂的消毒效力，应根据洁净区设施表面材质特征选择模拟相应材质进行试验。现场考察部分选择代表性的设备表面进行消毒前与消毒后的对比，进一步确定消毒剂的消毒效力。现场消毒考察实验，即现场消毒后用棉签取样法或接触碟法对消毒后的表面取样，做表面残留微生物限度检查。通过对指示菌的杀灭对数值和现场消毒后洁净区表面微生物的残留限度来确认消毒剂的消毒效果。取样点的确定：各个级别洁净区选择墙面、地面、设备外壁以及操作台最难清洁的地方作为取样点。

进行清洁消毒效果验证前应满足以下先决条件：

· 菌种、培养基及所有物料来源和质量标准符合药典要求；

· 确认各个SOP的适用性和准确性；

· 方案经过批准；

· 人员资质确认和相应培训的完成及相应文件记录的确认；

· 确认中和剂以及中和剂与消毒剂的中和产物对挑战菌生长无不良影响；

· 确认所用固体培养基并对配置的培养基进行灵敏度检测；

· 确定消毒剂浓度符合使用要求；

· 确定消毒剂有效期。

对洁净区清洁和消毒程序（包括消毒剂轮换）的验证，可作为空调系统PQ的一部分来进行验证。通常在空调系统PQ前通过微生物测试或是经验/常识性判断确定微生物负载最差位置，并在消毒前在最差位置处放置微生物指示剂或是消毒前后使用环境监测平皿取样，通过对比消毒前后的微生物挑战结果和环境检测结果，用以评价清洁效果。此外，如果风险评估证实确有必要，还应对消毒剂的残留进行测试。

8.8.3. 更衣程序确认

在进行更衣程序确认前应对操作人员的资质进行认定，确认其对更衣程序已经充分理解。更衣程序通常通过表面取样的方法（如接触碟）进行评估，来确定人员的熟练程度。要求人员在受控环境中进行模拟操作。人员离开洁净室的时候，也使用相同的取样方法进行测试。评估操作人员执行了特定的操作并且取样结果是合格的。

确有必要，还应对消毒剂的残留进行测试。

8.8.4. 除菌过滤验证

XX车间产品均采用除菌过滤，除菌过滤系统由于其特殊性，应由供应商或第三方实验室进行除菌过滤效果测试，此外，供应商还应提供出厂检验报告、过滤器材质、毒性等相关信息，需要供应商或第三方实验室进行的测试包括但不限于以下项目：

Ø 完整性检测：提供测试程序与完整性标准，细菌截留与完整性的关联数据。

Ø 灭菌方法对过滤器完整性的影响：提供建议性程序，包括时间、温度以及循环次数的限度。

Ø 细菌截留：截留的说明、测试方法以及结果。

Ø 化学兼容性。

Ø 溶出物：测试方法，鉴别出成分。

8.8.5. 回收溶媒验证

青霉素原料制备工艺中同一工序的回收溶媒，可再次用于下批生产的同一工序中，不同工序的后工序的回收溶媒用到前工序的（特别是原料药生产中，中间体不分离的）一般会被认可，但前工序回收溶媒用到后工序中大多难以被接受。

使用回收溶媒应经过验证，应首先建立回收溶媒质量标准，回收溶媒质量标准制定应科学，尽可能同新鲜溶媒一致。考虑微量杂质会累积增加而无法在下一步生产中清除，应限定溶媒回收次数，按照溶媒回收管理文件进行溶媒回收蒸馏纯化。使用回收溶剂的工艺和回收处理次数要进行工艺验证，验证批次至少三个批次。

8.8.6. 存放时限确认

非最终灭菌产品的无菌水平依靠无菌生产工艺保证，分装工器具、洁净服灭菌后存放时限应进行验证，验证后应严格按照验证时限管理。

9. 确认和验证文件

验证文件的格式和模板将在《验证文件编写原则》中规定。

9.1  验证方案要求

应有书面的验证方案用来指导确认和验证工作的实施，该方案要进行审核和批准。方案要写明关键步骤和可接受标准。

9.2 验证报告要求

确认与验证活动结束后，应及时撰写验证报告，汇总获得的数据和结果，对观察到的偏差进行评估，得出必要的结论，提出必要的纠正和预防措施。确认与验证方案中的变更，应有相应记录并有适当的解释，验证报告应通过书面批准。

当确认和/或验证报告审核结束并完成最终批准之后，则可认为此确认和/或验证方案已经完成。不合格的验证结果如由于方案不合理造成的，需修订确认和/或验证方案，并重新验证。特殊情况下，如果因不可抗力或人为误操作等原因（如电网故障等）导致的验证结果不合格，可以在原方案范围内以新的验证批顺次替补不合格批，但不合格批的相关记录及其偏差调查仍需作为验证报告的附件提交。

当验证和确认分阶段进行时，只有当上一阶段的验证与确认活动符合预定目标且经书面批准后，方可进入下一阶段确认和验证活动。

确认或验证报告一般包含：审批、目的、范围、执行的审核、接受标准总结、偏差及其处理结果、参考、结论和建议、用于下一步确认和/或验证放行的审批等。

9.3 验证总结报告（VSR）

所有验证活动完成后，将编写验证总计划总结报告。验证总计划总结报告将对验证矩阵所列的验证活动和验证状态进行总结。

9.4 文件控制和追溯系统

管理规程类、操作规程类文件和验证涉及到的空白表格和记录采用公司统一文件格式，由QA文件管理人员进行统一管理。验证计划、验证方案和报告等由质量保证部统一进行编号、管理和存档。未经批准不得对确认/验证文件进行变更。

9.5 文件审核和批准

需要执行的验证文件的审核和批准应遵循《验证管理规程》中所规定的方式进行。

10. 其他支持性程序

10.1  偏差管理

偏差是不能符合已批准的方案中所规定的合格标准和/或与已批准的验证过程或测试计划偏离的情况。在方案实施的过程中，将对偏差进行记录、审查、解决并形成文件。还需对偏差进行调查。在批准总结报告之前，所有偏差必须均已解决并得到了批准。将根据《偏差管理》对在验证过程中所出现的偏差进行文件记录和调查。

10.2  变更控制

变更控制在任何质量保证体系中都是一个重要的因素。要对任何产品组分，工艺设备，工艺环境（地点），制备方法，检测方法进行的更改或其它任何可能会对产品质量或支持系统操作产生负面影响的变更，都要根据《变更控制程序》规定所要采取的措施。

《变更控制程序》将保证所提议进行的变更在执行之前将由质量保证部门以及其它相关部门的代表进行审查和批准。 这种审查还将包括确定用于确认公用工程、设备或工艺能够被保持在已经验证的状态所要求的测试和文件。

在确认和验证方案实施过程中，对于验证方案的任何变更必须进行系统的评价，必要时应进行适当的前期实验确认，经过慎重的审批和批准后方可实施。在验证报告和总结中，必须对变更的情况做详细的说明。

10.3  标准操作规程

相关的生效的SOP应该放在生产现场，并且要按照其要求进行正确的操作。经过批准的验证方案也应该放在验证现场以便于现场的验证执行操作。

每个设备都应该建立一套完整的SOP（包括操作，清洁，维护等），并应在运行确认、性能确认阶段得到证实。

10.4  预防性维护保养

为了将生产系统维持在适当的工作状态并减少设备故障，需要制定并实施预防性维护程序。

将使用生产厂家的技术说明和过去的经验，以及设备历史记录用来确定预防性维护计划。将制定有关发布工作指令、进行维护工作、在适当的日志表和文件中记录下相关工作、进行预防性维护的频率。审查维护工作对验证状态的影响等事项的规程。

在安装确认阶段，公司将在适用的情况下编写文件正式界定出所安装设备的预防性维护要求。如相关资料不完善，亦可在确认和验证活动结束后，根据确认和验证活动获得的资料完善该规程。维护保养规程都应该放在现场并且按照其要求正确执行。验证过程应该完善并最终批准维护保养程序，这个程序应该适用于所有影响产品质量的设备和系统。在维护保养中应该使用经过批准的方法和材料。

10.5  厂房清洁和消毒

将为不与产品接触表面制定并实施车间清洁和消毒程序，以维持环境的质量，进而最大程度降低可能对产品产生的微生物（需氧菌和厌氧菌）和颗粒污染。此程序将在最初启动之前以及在持续运行过程中同环境监控程序一同实施并评估。 所收集的数据将用于评估清洁规程的持续效果，并提供进行持续趋势分析所需信息。这种趋势分析将用于设定警戒/报警限、重新定义清洁的频率和程度、评估清洁剂和消毒剂的效果。

10.6  校准规程

为了将关键仪表维持在可接受的操作限值范围之内，将建立一项校准程序。将为制定详细的校准计划以将仪表维持在所确定的接受标准范围之内。

需要包括在校准程序之内的仪表将包括计时器、监控探头、压力表、测压元件、液位控制、天平等。

将根据系统和工艺要求为操作限值确定具体的接受标准。用于进行校准的所有设备均需根据可追溯至已批准标准的标准进行校准。

10.7  环境监控

为了在需要时达到和维持环境控制，将制定并执行一项环境监控程序。将采用此程序来监控可能影响产品/工艺完整性、人员保护和清洁和消毒程序的工作活动。 将在适宜的情况下进行监控以判定生物负荷量、温度、压差、水质等。

监控的频率、强度和位置将根据验证研究中所得到的结果而定。将在趋势分析过程中对所收集的数据进行长期性能评估并用于确定持续运行控制测试的范围、频率和强度。

10.8  设备历史文件

按照工程项目档案管理程序对设备历史文件进行控制。此文件中将包括如操作和维护手册、订购单、生产厂家的说明书、竣工图纸和示意图、备件清单以及与系统相关其它信息。

将制定有关为新设备并编写文件、为现有设备更新信息、对信息进行控制、借出和返还等操作的规程。

10.9  培训

将制定培训程序以确保所有人员均已经就其所需要执行的所有操作进行了培训。此项目将涵盖培训需求评估、培训执行、培训记录和定期再培训等。

11. 验证状态的保持

企业的厂房、设施、设备和检验仪器在经过确认后，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。以下提供了对验证的状态保持的方法：

· 预防性维护保养

· 校准

· 变更控制

· 产品质量监控

· 回顾性审核，如产品年度回顾

· 再验证

Ø 设备再验证计划要根据设备、系统的运行和变更情况，以及周期性再验证的要求（如灭菌设备）制定。 

Ø 具体的执行方式是每年根据年度质量回顾提供的信息，评估发生的变更，偏差，不合格品等信息，确定是否需要进行再确认和再验证。根据评估的结果，建立再确认和再验证的周期。但是如果发生重大的工艺偏差/变更或是设备偏差/变更，应当同时启动再确认和再验证。重大偏差/关键的变更的判定应当基于对于产品质量影响程度的风险评估，同时根据风险分析可以确定再确认和再验证的适用范围。再确认和再验证的基本程序与正常进行的程序相同。

12. 验证矩阵

根据系统影响性评估的结果，以及仪器的影响评估结果制定初步的验证矩阵，这是实施确认和验证活动的基础。验证矩阵不仅包含设备、系统将要进行的验证活动，还包含更衣程序、清洁、消毒效果、及工艺验证等验证项目。验证矩阵详见附件2。验证矩阵将随着系统影响性评估的结果、部件关键性评估的结果进行更新。

13. 验证时间进度

预计2014年x月底完成SIA、CCA的相关评估，2014年x月底前完成验证总计划的审批。2014年x月完成改造，2014年x月底前完成公用工程、设备的验证工作，2014年x月~x月进行无菌生产工艺验证、工艺验证及清洁验证。公司将于2014年x月上报申报资料，并于2014年x月底进行GMP认证。

14. 附件

· 附件1：参考SOP清单

· 附件2：验证矩阵

· 附件3：时间进度模版